사상충증 관련 간질 환자의 Ivermectin 치료 (OAETREAT)

소개

많은 연구에서 끄덕임 증후군(Nodding Syndrome, NS)을 포함한 간질과 사상충증 사이의 연관성이 보고되었습니다. 아프리카 인구 기반 설문 조사의 메타 분석에서는 사상충증 유병률과 일치하는 간질 유병률의 변화가 나타났습니다. 간질 유병률은 평균적으로 사상충증 유병률이 10% 증가할 때마다 0.4%씩 증가했습니다. NS는 처음에는 남수단, 우간다 및 탄자니아에서만 관찰된 사상충증(강변 실명증) 풍토병 지역의 어린이에게서 발생하는 간질 장애입니다. NS는 주로 5-18세 사이의 이전에 건강했던 어린이에서 발생하며 머리 끄덕임, 무력성 간질 발작이 특징입니다. 개인은 또한 다른 유형의 발작 및 발육 부진을 일으킬 수 있습니다. NS는 사상충증 관련 간질(OAE) 장애 스펙트럼의 일부로 간주되어야 합니다. 우리는 최근 이러한 간질 장애가 사상충증(Onchocerca volvulus, OV) 감염과 관련된 병인학적 요인을 공유하므로 OAE의 치료 옵션으로 사상충증 치료에 사용되는 Ivermectin을 고려했다고 제안했습니다.

Ivermectin 1회 용량은 마이크로필라리아를 매우 빠르게 제거합니다. 수학적 모델은 Ivermectin 섭취 후 24시간 후에 미세사상충증이 절반으로 감소할 것이라고 예측했습니다. 따라서 마이크로필라리아 부하가 OAE를 유발하는 데 중요한 역할을 한다면 Ivermectin도 발작 빈도에 빠른 영향을 미칠 수 있습니다.

Ivermectin 치료는 OAE 환자의 발작 빈도를 감소시킬 수 있습니다. 1992년 우간다의 Kabarole 지구에서 실시한 연구에서 34/91(37%)의 환자가 Ivermectin(150µg/kg)을 1회 투여한 후 발작의 빈도 또는 심각도가 약간 감소했다고 보고했습니다. ). Ivermectin으로 치료를 받은 후 13명(14%)은 3.7개월(평균) 동안 발작이 없었습니다. 발작은 51개(56%)에서 변화가 없었고 6개(7%)에서 악화되었습니다. DRC의 최근 시험에서 Moxidectin(Ivermectin보다 반감기가 더 긴 항-OV 실험 약물)을 Ivermectin과 비교한 결과, OV에 감염된 간질 환자 7명 중 6명(80%)이 Moxidectin 또는 Ivermectin(무작위화 코드가 아직 손상되지 않음). 한 사람의 발작 빈도는 18개월 추적 기간 동안 상당히 감소했습니다. 이 사람에게서 마이크로필라리아는 사상충증 치료 전보다 낮은 수준이었지만 피부 조각에 남아 있었습니다. 발작이 없는 모든 피험자에서 피부 조각도 마이크로필라리아가 없어졌습니다.

Ivermectin 치료가 발작의 빈도를 줄이고 발작을 없앨 수 있는지 여부를 평가하기 위해 우리는 사상충증에 감염된 간질 환자에서 즉각적인 Ivermectin 치료와 지연된(4개월 후) Ivermectin 치료를 비교하기 위한 짧은 개념 증명 무작위 임상 시험을 수행할 계획입니다. 1차 결과는 4개월에 발작이 없는 것입니다. 간질의 부담을 줄이는 것은 아프리카에서 영향을 받는 구성원이 있는 가족의 삶의 질과 사회 경제적 지위에 큰 영향을 미칠 것입니다. Ivermectin이 발작 빈도에 미치는 영향을 입증할 수 있다면 사상충증이 간질을 유발하므로 사상충증을 제거하기 위한 노력을 늘려야 한다는 추가적인 주장이 될 것입니다.

행동 양식

연구 설계

이것은 2개의 치료군, 즉시(A군) 및 지연된(4개월 후) Ivermectin 치료(B군)로 구성된 개념 증명 무작위 치료 시험입니다. 컴퓨터 기반의 사전 계획된 연령 및 발작 빈도 계층화된 무작위 목록이 사용됩니다. 이 시험은 비용이 많이 들고 우리의 주요 결과인 발작 보고에 큰 영향을 미치지 않을 것으로 예상되므로 위약 통제되지 않을 것입니다. 두 팔의 간질 환자는 DRC의 간질 치료에 대한 현지 지침에 따라 항간질제(AED)를 추가로 투여받게 됩니다. 데이터를 수집하고 분석하는 연구 조사관은 치료를 위해 눈이 멀게 됩니다.

연구 인구, 설정 및 등록.

임상시험은 DRC Ituri 지방의 사상충증 풍토병 지역인 Logo health zone의 일부 마을에서 진행되며, 지금까지 대규모 Ivermectin 투여가 시행되지 않았지만 국가 사상충증 프로그램이 지역사회 주도의 배포를 시작할 계획인 지역에서 2017년 이버멕틴. 이 분야에서 우리 그룹의 파일럿 연구는 약 5%의 OAE 유병률 추정치를 보여줍니다.

시작하기 전에 촌장과 지역사회 보건 종사자들에게 우리 연구의 목적과 세부 사항에 대해 알릴 것입니다. 허가를 받으면 우리 의료진이 마을을 방문하여 이동 진료소를 세울 것입니다. 적격성 기준을 충족할 수 있는 환자를 선택하고 현지 언어(Alur)로 환자 및/또는 간병인으로부터 정보에 입각한 동의를 얻은 후 스크리닝 방문을 위해 검사합니다. 환자가 등록 기준을 충족하면 치료 시험에 참여하도록 초대됩니다. 시험에 대한 자세한 정보는 현지 언어로 제공되며 등록 정보에 입각한 동의를 얻습니다.

연구 인구는 사상충증이 있고 간질에 대한 다른 명백한 위험 요소가 없는 5세 이상의 간질 환자로 구성됩니다.

OV 감염에 대한 간질 환자의 스크리닝

정보에 입각한 동의를 얻은 후, 간질이 있는 시험 후보는 Onchocerciasis IgG4 신속 검사(SD BIOLINE Onchocerciasis IgG4 rapid test, Alere, Standard Diagnostics, Inc., 대한민국 용인 ). 또한, 홀츠 각막공막 펀치(2mm)로 좌우 장골능에서 피부를 싹둑 잘라냅니다. 피험자당 하나의 멸균 펀치가 사용됩니다. 각 조각은 분석 저울에서 무게를 측정하고 평평한 바닥 마이크로타이터 플레이트의 웰에서 등장 식염수에서 24시간 동안 배양합니다. 출현한 마이크로필라리아는 도립현미경을 사용하여 계수됩니다. 각 웰에 있는 마이크로필라리아의 수와 인큐베이션 전 연관된 피부 조각의 무게를 기록합니다. 피부 미세사상충(mf) 밀도 = mf 수/모든 4개의 피부 싹에 걸친 싹의 무게의 평균을 계산하고 mf/mg로 기록합니다. 피부 생검은 사내 PCR 방법으로 Ov에 대해 테스트하기 위해 90% 에탄올에 추가로 저장됩니다.

사상충증 감염의 진단은 피부 조각에서 마이크로필라리아가 검출되고/또는 기생충 항원 Ov16에 대한 항체가 검출될 때 이루어집니다.

전신 강직 간대 발작이 있는 적합한 간질 환자를 식별하기 위해 이전에 국제 간질 유병률 연구에서 사용된 10개 항목 간질 설문지를 사용할 것입니다. 이 설문지를 기반으로 간질 환자로 확인된 사람은 ILAE(International League Against Epilepsy)에서 제안한 정의에 따라 정확한 진단을 내리기 위해 신경과 전문의가 검사합니다. 간질 사례는 (1) 두 사건 사이의 최소 시간 차이가 24시간인 경련을 동반한 의식 상실이 적어도 두 번, 이유 없이 열 없이, 또는 (2) 한 번의 이유 없는 발작과 발작 가능성이 있는 환자로 정의됩니다. 2번의 이유 없는 발작 후 일반적인 재발 위험과 유사한 향후 발작. 발작 발병 연령, 발작 빈도, 발작 가족력에 대한 자세한 질문은 기본 설문지의 일부입니다.

혈액 샘플은 Taenia solium 항체 및 항원에 대해 테스트되지만 현장 테스트가 없는 경우 결과는 스크리닝 후에만 사용할 수 있습니다. 따라서 이러한 테스트 결과는 자격 기준의 일부가 아닙니다. 그러나 결과를 분석할 때 고려됩니다.

Ivermectin 치료 전략

권장 사항에 따라 Ivermectin(Mectizan®) 150µg/kg을 1회 경구 투여하고 치료를 직접 관찰(DOT)합니다. Ivermectin은 일반적으로 내약성이 우수합니다. ivermectin의 일반적인 부작용으로는 발열, 가려움증, 피부 발진, 부종, 근육통 및 두통이 있습니다.

항경련제 치료 전략

두 치료 부문 모두 표준화된 프로토콜에 따라 항간질 치료를 받게 됩니다. 치료는 페노바르비탈 100mg 1일 1회 투여로 시작하며 발작 감소가 불충분한 경우(발작 빈도의 50% 미만 감소) 2개월 후 150~200mg으로 증량할 수 있습니다. 페노바르비탈(지적 또는 행동 장애) 사용에 대한 금기 사항이 있거나 지속적인 부작용이 있는 경우 카바마제핀을 처방합니다(성인의 경우 초기 용량은 1일 100-200mg, 유지 용량은 400-1400mg, 소아의 경우 초기 용량은 5mg/일). kg/day, 유지 용량 10-30 mg/kg day). 카르바마제핀과 관련된 부작용의 경우 발프로산나트륨(성인 초기 용량 400mg/일, 유지 용량 400-2000mg/일, 소아 초기 용량 15-20mg/kg/일 및 유지 용량 15)으로 시작합니다. -30mg/kg/일). 카르바마제핀과 발프로산나트륨의 경우 모든 환자에게 초기 용량을 처방하고 방문 2주째 유지 용량을 최저 용량으로 늘립니다. 용량 결정 부작용의 경우 용량 감소가 허용됩니다. 발작 조절이 불충분한 경우(발작 빈도의 50% 미만 감소) 2개월 방문 시 복용량을 늘릴 수 있습니다. 개별 치료 결정은 뇌전증 치료에 대한 특정 교육을 받은 팀 의사가 내리며 팀 신경과 전문의와 상담할 수 있습니다. 간질 치료와 관련하여 환자와 가족에게 다음 사항을 알립니다.

• 효과 개시 지연 및 치료 기간;
• 잠재적인 부작용 및 이러한 증상의 위험; 괴로울 경우 즉시 도움을 요청합니다.
• 누락된 용량에 대한 갑작스러운 중단/금단 증상의 위험;
• 정기적인 후속 조치의 필요성.

규정 준수

간접(알약 수) 및 직접(AED 혈중 수치) 방법을 사용하여 AED 치료에 대한 준수 여부를 확인합니다. 지역사회 자원봉사자는 시험 참가자의 후속 조치와 참가자의 집에서 규정 준수 모니터링을 위해 연구팀과 지역 보건팀을 지원하도록 교육을 받을 것입니다. 2주차 센터 방문은 AED 치료 중단을 최소화하기 위해 부작용 여부를 확인할 예정이다. 비순응 환자는 무작위배정으로 치료군에 균등하게 분포되어 결과에 영향을 미치지 않을 것으로 예상되지만, 비순응을 최소화하기 위한 노력이 중요하다. 지역사회 자원봉사자들은 또한 시험이 끝난 후 지역사회에서 Ivermectin의 유통업체가 되도록 교육을 받을 것입니다.

끝점

1차 종료점은 4개월 후 발작이 없는 환자의 비율입니다. 발작의 자유는 시험의 마지막 달(4개월)에 발작이 없는 것으로 정의됩니다. 2차 종점은 무작위배정에서 보고된 발작 빈도와 비교하여 발작 빈도가 >50% 감소한 4개월째 환자의 비율 및 피부 절단에서 측정된 마이크로필라리아 부하입니다. 발작 빈도 데이터는 "발작 일지"를 사용하여 1일부터 시작하여 수집됩니다. 발작의 감소는 Ivermectin과 non-Ivermectin 팔 사이에서 비교될 것입니다.

기본 및 후속 절차

기준선에서 과거의 발작 기호학, 빈도, 위험 요인, 치료 이력 및 Ivermectin 치료에 대한 정보가 수집됩니다. 전체적인 신체 및 신경학적 검사는 혈청학적 검사 및 피부 절단 검사와 함께 수행됩니다. 체중 및 신장 측정이 수행되고 참가자의 체질량 지수는 기준선 및 후속 방문에서 계산됩니다. 시험 참가자는 발작 달력을 작성하고 AED 섭취를 기록하는 방법을 지시받습니다. 무작위 배정 2주 후 AED의 잠재적인 부작용을 평가하기 위해 센터 방문이 예정되어 있습니다. 부작용은 페노바르비탈, 카르바마제핀 또는 발프로산나트륨의 알려진 부작용에 대해 질문하는 구조화된 설문지를 사용하여 기록됩니다. 발작 빈도를 평가하기 위해 센터 방문은 2주, 1, 2, 3, 4개월 후에 예정되어 있습니다. 후속 조치에 대한 손실을 최소화하기 위해 GPS 좌표를 사용하여 연구 참가자를 찾습니다. 이러한 방문 중에 신경학적 및 신체 검사가 반복되고 부작용이 평가되며 AED 순응도를 간접적으로 측정하기 위해 AED 알약을 세게 됩니다. 4차 방문시 피부 절단 검사와 OV 혈청 검사가 반복됩니다. 또한 AED 순응도를 직접 평가하기 위해 AED 혈중 농도를 측정합니다.

참가자가 연구 센터를 방문할 수 없는 경우 AED 사용 및 발작 빈도를 모니터링하기 위해 가정 방문이 수행됩니다.

데이터 분석

샘플 크기 계산

AED(페노바르비탈, 카르바마제핀 또는 발프로산나트륨)로 4개월 치료하면 환자의 50%에서 발작이 없어질 것으로 예상됩니다(우간다에서 R Idro의 경험). Rethy(Ituri)에서 항간질 치료를 받지 않는 OV 감염 환자를 대상으로 Moxidectin 대 Ivermectin 치료의 안전성과 기생충학적 효능을 비교한 임상 시험에서 간질이 있는 7명의 시험 참가자 중 6명(80%)이 4개월에 발작이 없었습니다. .

귀무 가설: 즉각적인 Ivermectin 치료에 대해 4개월에 발작이 없을 확률은 지연된 Ivermectin 치료에 대해 몇 개월에 발작이 없을 확률과 같습니다. phenobarbital 단독으로 참가자의 50%에서 4개월에 발작이 없어질 것으로 예상하고 Ivermectin 추가 치료로 환자의 80%가 4개월에 발작이 없어질 것으로 예상한다면 약 104명의 대상자(그룹당 52명)가 필요합니다. 5% 유의수준에서 귀무가설을 기각하는 90%의 검정력을 달성합니다. 5%의 환자가 후속 조치에서 손실될 것이라는 점을 고려하여 110명의 환자가 시험에 등록될 것입니다.

모든 비교 분석은 치료 의도 원칙을 기반으로 합니다. 모든 무작위 환자는 무작위 결과에 따라 분석에 포함됩니다.

1차 종료점의 경우 두 개의 독립적인 비율을 비교하기 위해 Cochran Mantel Haenszel 테스트를 사용하여 A군에서 관찰된 반응 비율을 한쪽 5% 유의 수준에서 B군에서 해당 비율과 비교하여 귀무 가설을 테스트합니다. Cochran Mantel Haenszel 테스트는 발작의 기본 주파수를 제어하여 수행됩니다. 동일한 테스트가 보조 종료점에 사용됩니다. 4개월에 피부 미코필라리아 부하의 변화 대 기준선을 T-테스트에 의해 분석할 것이다. 발작 빈도는 4개월에 양성 마이크로필라리아 피부 절단이 있는 참가자와 없는 참가자 사이에서 비교됩니다.

후속 조치를 취하지 못한 환자는 비반응자로 간주됩니다. 마찬가지로, 발작 횟수가 증가하여 AED 요법을 조정해야 했던 환자는 무반응자로 간주됩니다. 부작용이나 다른 약물과의 상호작용으로 인한 AED 치료 변경은 치료 실패로 간주되지 않습니다.

데이터 처리 및 기록 유지

모든 관련 임상 정보는 태블릿에 수집됩니다. 시험 참가자의 신원과 정보는 기밀로 유지됩니다. 데이터는 ICH(International Conference on Harmonization)에서 정의한 GCP를 준수하는 웹 기반 전자 데이터베이스에 입력되며 액세스가 제어되고 데이터가 익명화됩니다.

모니터링, 감독 및 보고

시험 스폰서는 앤트워프 대학입니다. 연구팀은 GCP, GCLP(Good Clinical and Laboratory Practice) 교육) 프로토콜 교육 및 특별 절차 교육을 받게 됩니다. 경험이 풍부한 독립적인 임상 시험 모니터가 시험을 모니터링하고 후원자에게 보고합니다. 모니터링에는 동의 절차, 임상 이벤트 보고, 프로토콜 SOP 준수 및 치료 준수 확인이 포함됩니다. 데이터 쿼리는 품질 관리 계획에 따라 처리됩니다. 유효성에 대한 조기 중단이 고려되지 않아 유효성이 아닌 안전성을 검토하기 위해 데이터 안전성 모니터링 위원회가 설립됩니다. 모든 부작용 연구 약물 반응, 심각한 부작용 및 사망은 스폰서에게 보고됩니다.