Ivermektinbehandling hos pasienter med onchocerciasis-assosiert epilepsi (OAETREAT)

Introduksjon

Mange studier har rapportert en sammenheng mellom epilepsi, inkludert nikkende syndrom (NS) og onchocerciasis. En meta-analyse av afrikanske befolkningsbaserte undersøkelser viste en variasjon i epilepsiprevalens i samsvar med onchocerciasis prevalens, med epilepsiprevalens som i gjennomsnitt økte med 0,4 % for hver 10 % økning i onchocerciasis prevalens. NS er en epileptisk lidelse som forekommer hos barn i onchocerciasis (elveblindhet) endemiske regioner, opprinnelig bare observert i Sør-Sudan, Uganda og Tanzania. NS forekommer hos tidligere helsebarn, i alderen hovedsakelig mellom 5-18 år og er preget av hodenikking, et atonisk epileptisk anfall. Enkeltpersoner kan også utvikle andre typer anfall og hemmet vekst. NS bør betraktes som en del av et spekter av onchocerciasis-assosierte epileptiske (OAE) lidelser. Vi foreslo nylig at disse epileptiske lidelsene deler etiologiske faktorer relatert til Onchocerca volvulus (OV)-infeksjon og vurderte derfor Ivermectin, brukt til å behandle Onchocerciasis, som et behandlingsalternativ for OAE.

Én dose Ivermectin eliminerer mikrofilariae veldig raskt. En matematisk modell spådde at mikrofilariaedermia ville bli redusert med halvparten 24 timer etter inntak av Ivermectin. Derfor, hvis mikrofilariae-belastningen spiller en viktig rolle i å forårsake OAE, kan det være at Ivermectin også har en rask effekt på frekvensen av anfall.

Ivermectin-behandling kan redusere anfallsfrekvensen hos pasienter med OAE I en studie i Kabarole-distriktet i Uganda i 1992 rapporterte 34/91 (37 %) pasienter en viss reduksjon i enten frekvensen eller alvorlighetsgraden av anfall etter én dose Ivermectin (150 µg/kg) ). Etter å ha blitt behandlet med Ivermectin, hadde 13 (14%) individer ingen anfall på 3,7 måneder (i gjennomsnitt). Anfallene var uendret hos 51 (56 %), og forverret hos 6 (7 %). I en nylig studie i DRC, sammenlignet Moxidectin (et anti-OV eksperimentelt legemiddel med lengre halveringstid enn Ivermectin) med Ivermectin, ble 6 (80 %) av 7 OV-infiserte pasienter med epilepsi anfallsfrie etter behandling med Moxidectin eller Ivermectin (randomiseringskoden er ikke brutt ennå). Hos én person ble anfallsfrekvensen betydelig redusert i løpet av den 18 måneder lange oppfølgingsperioden. Hos denne personen forble mikrofilariae tilstede i hudklipp, men på et lavere nivå enn før onchocerciasis-behandlingen. Hos alle forsøkspersonene som ble anfallsfrie, ble hudklippene også mikrofilariafrie.

For å vurdere om Ivermectin-behandling kan redusere frekvensen av anfall og føre til anfallsfrihet, har vi til hensikt å gjennomføre en kort proof of concept randomisert klinisk studie for å sammenligne umiddelbar Ivermectin-behandling med forsinket (etter 4 måneder) Ivermectin-behandling hos onchocerciasis-infiserte personer med epilepsi. Det primære resultatet er anfallsfrihet ved 4 måneder. Å redusere byrden av epilepsi vil ha stor innvirkning på livskvalitet og sosioøkonomisk status til familier med berørte medlemmer i Afrika. Hvis vi er i stand til å påvise en effekt av Ivermectin på frekvensen av anfall, vil dette være et ekstra argument for at Onchocerciasis forårsaker epilepsi og at vi derfor bør øke innsatsen for å eliminere onchocerciasis.

Metoder

Studere design

Dette er en proof of concept randomisert behandlingsstudie bestående av 2 behandlingsarmer, umiddelbar (arm A) og forsinket (4 måneder senere) Ivermectin-behandling (arm B). En datamaskinbasert, forhåndsplanlagt alder og frekvens av anfall stratifisert randomiseringsliste vil bli brukt. Forsøket vil ikke være placebokontrollert da dette vil være kostbart, og vi forventer ikke at dette i stor grad vil påvirke rapportering av anfall, vårt primære resultat. Epilepsipasienter i begge armer vil i tillegg motta antiepileptika (AED) etter lokale retningslinjer for epilepsibehandling i DRC. Studieetterforskere som samler inn og analyserer data vil bli blindet for behandling.

Studiepopulasjon, setting og påmelding.

Forsøket vil finne sted i utvalgte landsbyer i Logo-helsesonen, en endemisk region for onchocerciasis i Ituri-provinsen i DRC i områder hvor massevis av Ivermectin-administrasjon så langt ikke har blitt implementert, men hvor det nasjonale onchocerciasis-programmet planlegger å starte fellesskapsrettet distribusjon av Ivermectin i 2017. Pilotstudier utført av vår gruppe på dette området viser prevalensestimater av OAE på omtrent 5 %.

Før oppstart vil landsbysjefen og helsearbeidere i lokalsamfunnet bli informert om formålet og spesifikasjonene til studien vår. Når tillatelse er innhentet, vil vårt medisinske team besøke landsbyen og sette opp en mobil klinikk. Pasienter som kan oppfylle kvalifikasjonskriterier velges ut og undersøkes for et screeningbesøk etter at det er innhentet informert samtykke fra pasient og/eller vaktmester på det lokale språket (Alur). Dersom pasienten oppfyller innmeldingskriteriene inviteres han/hun til å delta i behandlingsforsøket. Detaljert informasjon om prøven gis på det lokale språket, og informert samtykke innhentes.

Studiepopulasjonen består av epilepsipasienter på 5 år og over med onchocerciasis og uten andre åpenbare risikofaktorer for epilepsi.

Screening av epilepsipasienter for OV-infeksjon

Etter at informert samtykke er innhentet, vil prøvekandidater med epilepsi bli testet for tilstedeværelse av antistoffer mot parasittantigenet Ov16 med Onchocerciasis IgG4 hurtigtest (SD BIOLINE Onchocerciasis IgG4 hurtigtest, Alere, Standard Diagnostics, Inc.; Yongin, Republikken Korea ). Dessuten vil en hudskjæring bli tatt fra venstre og høyre hoftekammen med en Holtz corneoscleral punch (2 mm). Ett sterilisert stempel vil bli brukt per forsøksperson. Hver snipp vil bli veid på en analytisk vekt og inkubert i 24 timer i isotonisk saltvann i en brønn på en flatbunnet mikrotiterplate. Mikrofilariaene som dukket opp vil bli talt ved hjelp av et omvendt mikroskop. Antall mikrofilaria i hver brønn og vekten av den tilhørende hudsnippen før inkubering vil bli registrert. Gjennomsnittet av hudens mikrofilariale (mf) tetthet = mf-antall/vekt av snippen på tvers av alle 4 hudsnippene vil bli beregnet og registrert som mf/mg. Hudbiopsier vil videre bli lagret i 90 % etanol for å bli testet for Ov ved en intern PCR-metode.

Diagnose av Onchocerciasis-infeksjon vil bli stilt når mikrofilaria påvises i hudsnip og/eller antistoffer mot parasittantigenet Ov16 påvises.

For å identifisere kvalifiserte epilepsipasienter med generaliserte toniske kloniske anfall vil vi bruke et 10-elements epilepsispørreskjema tidligere brukt i internasjonale epilepsiprevalensstudier. En person identifisert på grunnlag av dette spørreskjemaet som mulig en person med epilepsi vil bli undersøkt av en nevrolog for å stille en nøyaktig diagnose i henhold til definisjoner foreslått av International League Against Epilepsy (ILAE). Et tilfelle av epilepsi vil bli definert som en pasient som hadde (1) minst to ganger, uprovosert og uten feber, mistet bevisstheten med kramper med en minimal tidsforskjell på 24 timer mellom de to hendelsene eller (2) ett uprovosert anfall og en sannsynlighet av fremtidige anfall tilsvarende den generelle residivrisikoen etter 2 uprovoserte anfall. Detaljerte spørsmål blant annet om anfallsalder, anfallsfrekvens, familiehistorie med anfall er en del av baseline-spørreskjemaet.

Blodprøver vil bli testet for Taenia solium-antistoffer og antigen, men i mangel av en behandlingstest vil resultatene først bli tilgjengelige etter screening. Derfor er disse testresultatene ikke en del av kvalifikasjonskriteriene. De vil imidlertid bli tatt i betraktning ved analyse av resultatene.

Ivermectin behandlingsstrategi

Etter anbefalingene vil 1 dose på 150 µg/kg Ivermectin (Mectizan®) gis oralt, behandlingen vil bli observert direkte (DOT). Ivermectin tolereres generelt godt. Vanlige bivirkninger av ivermectin inkluderer feber, kløe, hudutslett, ødem, myalgi og hodepine.

Strategi for behandling av antiepileptisk medikament

Begge behandlingsarmene vil få antiepileptisk behandling etter en standardisert protokoll. Behandlingen starter med fenobarbital 100 mg én gang daglig, som kan økes til 150-200 mg per dag etter 2 måneder dersom det ikke er tilstrekkelig reduksjon av anfall (mindre enn 50 % reduksjon av anfallsfrekvens). Hvis det er kontraindikasjoner for bruk av fenobarbital (intellektuelle eller atferdsforstyrrelser) eller vedvarende bivirkninger, vil karbamazepin bli foreskrevet (til voksne startdose 100-200 mg per dag, vedlikeholdsdose 400-1400 mg, til barn er startdosen 5 mg/dag kg/dag, vedlikeholdsdose 10-30 mg/kg dag). Ved bivirkninger relatert til karbamazepin vil vi starte med natriumvalproat (hos voksne startdose 400 mg/dag, vedlikeholdsdose 400-2000 mg/dag, til barn startdose 15-20 mg/kg/dag og vedlikeholdsdose 15 -30 mg/kg/dag). Ved karbamazepin og natriumvalproat vil vi foreskrive startdose til alle pasienter og øke denne til laveste vedlikeholdsdose ved 2 ukers besøk. Ved dosebestemte bivirkninger er dosereduksjon tillatt. Dosen kan økes ved 2 måneders besøk hvis det ikke er tilstrekkelig kontroll over anfall (mindre enn 50 % reduksjon i anfallsfrekvens). Individuelle behandlingsbeslutninger vil bli tatt av teamlegen som har fått spesifikk opplæring i epilepsibehandling og kan konsultere teamnevrologen. Pasient og familie vil bli informert om følgende angående epilepsibehandling;

• forsinkelsen i innsettende effekt og behandlingstiden;
• potensielle bivirkninger og risikoen for disse symptomene; å søke hjelp umiddelbart hvis disse er plagsomme;
• risikoen for brå seponering/abstinenssymptomer ved manglende doser;
• behovet for regelmessig oppfølging.

Samsvar

Indirekte (pilleantall) og direkte (AED-blodnivåer) metoder vil bli brukt for å sjekke etterlevelse av AED-behandling. Samfunnsfrivillige vil bli opplært til å bistå forskerteamet og det lokale helseteamet med oppfølging av forsøksdeltakerne og for samsvarsovervåking hjemme hos deltakerne. Senterbesøket i uke 2 er planlagt for å sjekke for bivirkninger for å minimere abstinens fra AED-behandling. Selv om ikke-kompatible pasienter forventes å være likt fordelt mellom behandlingsarmer på grunn av randomisering, og derfor ikke påvirker utfallet, er det viktig å sette inn innsats for å minimere avvik. Fellesskapsfrivillige vil også bli opplært til å bli fellesskapsstyrte distributører av Ivermectin etter at prøven er fullført.

Endepunkter

Primært endepunkt er andelen av pasientene som har oppnådd anfallsfrihet etter 4 måneder. Anfallsfrihet vil bli definert som ingen beslag siste måned av rettssaken (måned 4). Sekundære endepunkter er andelen pasienter ved måned 4 med >50 % reduksjon i anfallsfrekvens sammenlignet med rapportert anfallsfrekvens ved randomisering, og mikrofilariell belastning målt i hudsnipp. Anfallsfrekvensdataene vil bli samlet inn fra dag 1 ved hjelp av en "anfallsdagbok". Reduksjon av anfall vil bli sammenlignet mellom Ivermectin og ikke-Ivermectin armer.

Baseline og oppfølgingsprosedyrer

Ved baseline vil det samles inn informasjon om anfallssemiologi, frekvens, risikofaktorer, behandlingshistorie og tidligere behandling med Ivermectin. En full fysisk og nevrologisk undersøkelse vil bli utført sammen med serologisk testing og hudsnippundersøkelse. Vekt- og høydemålinger vil bli utført og deltakernes kroppsmasseindeks vil bli beregnet ved baseline og oppfølgingsbesøk. Prøvedeltakere vil bli instruert i hvordan de fyller ut en anfallskalender og registrerer inntak av AED. To uker etter randomisering er det planlagt et senterbesøk for å vurdere potensielle bivirkninger av AED. Bivirkninger vil bli registrert ved hjelp av et strukturert spørreskjema som spør om kjente bivirkninger av fenobarbital, karbamazepin eller natriumvalproat. For å vurdere anfallsfrekvensen planlegges besøk etter 2 uker, 1, 2, 3 og 4 måneder. For å minimere tap ved oppfølging bruker vi GPS-koordinater for å finne studiedeltakere. Under disse besøkene vil nevrologisk og fysisk undersøkelse bli gjentatt, uønskede hendelser vil bli evaluert og vi vil telle AED-piller for indirekte måling av AED-overholdelse. Ved 4. besøk vil hudsnippundersøkelse og OV-serologi bli gjentatt. I tillegg vil AED-blodnivåer bli målt for direkte å vurdere AED-samsvar.

Dersom en deltaker ikke er i stand til å besøke studiesenteret, vil det bli utført et hjemmebesøk for å overvåke AED-bruk og anfallsfrekvens.

Dataanalyse

Prøvestørrelsesberegning

Det forventes at 4 måneders behandling med AEDs (fenobarbital, karbamazepin eller natriumvalproat) vil føre til anfallsfrihet hos 50 % av pasientene (erfaring med R Idro i Uganda). I en klinisk studie utført i Rethy (Ituri) som sammenlignet sikkerhet og parasitologisk effekt av Moxidectin vs Ivermectin-behandling hos personer med OV-infeksjon som ikke fikk antiepileptisk behandling, var 6 (80 %) av 7 studiedeltakere med epilepsi anfallsfrie etter 4 måneder .

Nullhypotese: Sannsynligheten for anfallsfrihet ved 4 måneder for umiddelbar behandling med Ivermectin er lik sannsynligheten for anfallsfrihet ved måneder for forsinket behandling med Ivermectin. Hvis vi forventer at anfallsfrihet etter 4 måneder vil bli oppnådd hos 50 % av deltakerne med fenobarbital alene og at 80 % av pasientene med tilleggsbehandling med Ivermectin vil oppnå anfallsfrihet ved 4 måneder, er det nødvendig med ca. 104 forsøkspersoner (52 per gruppe). oppnå kraften på 90 % til å forkaste nullhypotesen på 5 % signifikansnivå. Tatt i betraktning at 5 % av pasientene vil gå tapt for å følge opp, vil 110 pasienter bli registrert i studien.

Alle komparative analyser vil være basert på intention-to-treat-prinsippet: alle randomiserte pasienter vil inkluderes i analysen i henhold til resultatet av randomiseringen.

For det primære endepunktet vil nullhypotesen bli testet ved å sammenligne den observerte andelen responser i arm A med den tilsvarende andelen i arm B på det ensidige 5 % signifikansnivået ved å bruke Cochran Mantel Haenszel-testen for sammenligning av to uavhengige proporsjoner. Cochran Mantel Haenszel-testen vil bli utført for å kontrollere baselinefrekvensen av anfall. Den samme testen vil bli brukt for det sekundære endepunktet. Endring vs baseline i hudmikofiliariell belastning ved måned 4 vil bli analysert ved hjelp av T-testen. Frekvenser av anfall vil bli sammenlignet mellom deltakere med og uten positive mikrofilaria-hudklipp ved måned 4.

Pasienter som går tapt for oppfølging vil bli ansett som ikke-respondere. Tilsvarende vil pasienter som AED-kuren måtte tilpasses på grunn av et økende antall anfall bli vurdert som ikke-respondere. Endringer i AED-behandling på grunn av bivirkninger eller mulige interaksjoner med andre legemidler vil ikke bli ansett som behandlingssvikt.

Databehandling og journalføring

All relevant klinisk informasjon vil bli samlet på tabletter. Identiteten og informasjonen til prøvedeltakerne holdes konfidensiell. Data vil bli lagt inn i en nettbasert elektronisk database, i samsvar med GCP, som definert av International Conference on Harmonization (ICH), som er tilgangskontrollert og data anonymisert.

Overvåking, tilsyn og rapportering

Prøvesponsoren er universitetet i Antwerpen. Studieteamet vil gjennomgå opplæring i Good Clinical and Laboratory Practice (GCP, GCLP) protokollopplæring og opplæring i spesielle prosedyrer. En uavhengig erfaren monitor for kliniske forsøk vil overvåke studien og rapportere til sponsoren. Overvåkingen vil omfatte kontroll av samtykkeprosedyren, rapportering av kliniske hendelser, overholdelse av protokollens SOP-er og behandlingsoverholdelse. Dataforespørsler vil bli håndtert i henhold til en kvalitetsstyringsplan. Et datasikkerhetsovervåkingsråd vil bli opprettet for å vurdere sikkerhet, ikke for effekt, da tidlig stopp for effekt ikke vurderes. Alle uønskede legemiddelreaksjoner, alvorlige uønskede hendelser og dødsfall vil bli rapportert til sponsoren.