Ivermektiinihoito potilailla, joilla on onkosersiaasiin liittyvä epilepsia (OAETREAT)

Johdanto

Monet tutkimukset ovat raportoineet yhteyden epilepsian, mukaan lukien nyökkäysoireyhtymän (NS) ja onkokersiaasin välillä. Afrikkalaisten väestöpohjaisten tutkimusten meta-analyysi osoitti epilepsian esiintyvyyden vaihtelun, joka on yhdenmukainen onkoserkiaasin esiintyvyyden kanssa, ja epilepsian esiintyvyys lisääntyi keskimäärin 0,4 % jokaista 10 %:n lisäystä kohti onkosersiaasin esiintyvyyden lisääntyessä. NS on epileptinen sairaus, jota esiintyy lapsilla onkoserkiaasin (jokisokeuden) endeemisillä alueilla, ja sitä havaittiin aluksi vain Etelä-Sudanissa, Ugandassa ja Tansaniassa. NS esiintyy aiemmin terveillä lapsilla, jotka ovat pääasiassa 5-18-vuotiaita, ja sille on ominaista pään nyökkäys, atoninen epileptinen kohtaus. Yksilöille voi kehittyä myös muun tyyppisiä kohtauksia ja kasvun hidastumista. NS on katsottava osaksi onkosersiaasiin liittyvien epileptisten (OAE) sairauksien kirjoa. Ehdotimme äskettäin, että näillä epilepsiahäiriöillä on yhteisiä Onchocerca volvulus (OV) -infektioon liittyviä etiologisia tekijöitä, ja siksi katsoimme onkoserkiaasin hoitoon käytettävää ivermektiiniä OAE:n hoitovaihtoehtona.

Yksi annos ivermektiiniä eliminoi mikrofilariat erittäin nopeasti. Matemaattinen malli ennusti, että mikrofilariaedermia vähenisi puolella 24 tunnin kuluttua ivermektiinin nauttimisesta. Siksi, jos mikrofilariakuormalla on tärkeä rooli OAE:n aiheuttamisessa, voi olla, että ivermektiinillä on myös nopea vaikutus kohtausten tiheyteen.

Ivermektiinihoito saattaa vähentää kohtausten esiintymistiheyttä potilailla, joilla on OAE Ugandan Kabarolen alueella vuonna 1992 tehdyssä tutkimuksessa 34/91 (37 %) potilasta ilmoitti kohtausten esiintymistiheyden tai vakavuuden vähentyneen jonkin verran yhden ivermektiiniannoksen (150 µg/kg) jälkeen. ). Ivermektiinihoidon jälkeen 13 (14 %) yksilöllä ei ollut kohtauksia 3,7 kuukauteen (keskimäärin). Kohtaukset olivat ennallaan 51:llä (56 %) ja pahenivat 6:lla (7 %). Äskettäisessä Kongon demokraattisessa tasavallassa tehdyssä tutkimuksessa, jossa verrattiin moksidektiiniä (kokeellinen anti-ov-lääke, jonka puoliintumisaika on pidempi kuin ivermektiiniä) ivermektiiniin, 6 (80 %) seitsemästä epilepsiapotilaasta, joilla oli ov-tartunta, tuli kohtauksista vapaaksi moksidektiinihoidon tai Ivermektiini (satunnaistuskoodia ei ole vielä rikottu). Yhdellä henkilöllä kohtausten esiintymistiheys väheni merkittävästi 18 kuukauden seurantajakson aikana. Tällä henkilöllä mikrofilariat säilyivät ihon viipaleissa, vaikkakin vähemmän kuin ennen onkoserkiaasihoitoa. Kaikilla koehenkilöillä, jotka tulivat kohtausvapaiksi, myös ihon viipaleet tulivat vapaaksi mikrofilariasta.

Arvioidaksemme, voiko ivermektiinihoito vähentää kohtausten tiheyttä ja johtaa kohtausten vapauteen, aiomme suorittaa lyhyen proof of concept satunnaistetun kliinisen tutkimuksen, jossa verrataan välitöntä ivermektiinihoitoa viivästettyyn (4 kuukauden jälkeen) ivermektiinihoitoon epilepsiapotilailla, joilla on sairaskohtauksia. Ensisijainen tulos on kohtausvapaus 4 kuukauden iässä. Epilepsiataakan vähentämisellä on suuri vaikutus Afrikassa sairastuneiden perheiden elämänlaatuun ja sosioekonomiseen asemaan. Jos pystymme osoittamaan ivermektiinin vaikutuksen kohtausten esiintymistiheyteen, tämä olisi lisäargumentti siitä, että onkokersiaasi aiheuttaa epilepsiaa ja että siksi meidän tulisi lisätä ponnistelujamme onkokersiaasin eliminoimiseksi.

menetelmät

Opintojen suunnittelu

Tämä on todiste konseptista satunnaistettu hoitotutkimus, joka koostuu kahdesta hoitohaarasta, välittömästä (haara A) ja viivästetystä (4 kuukautta myöhemmin) ivermektiinihoidosta (haara B). Käytetään tietokonepohjaista, ennalta suunniteltua kohtausten iän ja esiintymistiheyden ositettua satunnaisluetteloa. Koe ei ole lumekontrolloitu, koska se tulee kalliiksi, emmekä odota tämän vaikuttavan suuresti kohtausten raportointiin, joka on ensisijainen tulos. Epilepsiapotilaat molemmissa käsivarsissa saavat lisäksi epilepsialääkkeitä (AED) Kongon demokraattisen tasavallan paikallisten epilepsian hoitoohjeiden mukaisesti. Tutkimustutkijat, jotka keräävät ja analysoivat tietoja, sokeutuvat hoitoon.

Tutkimusväestö, asettaminen ja ilmoittautuminen.

Kokeilu suoritetaan valituissa kylissä Logon terveysvyöhykkeellä, onkoserkiasin endeemisellä alueella Iturin maakunnassa Kongon demokraattisessa tasavallassa alueilla, joilla ivermektiinin massahoitoa ei ole toistaiseksi toteutettu, mutta joilla kansallinen onkoserkiaasiohjelma aikoo käynnistää yhteisösuunnassa leviämisen. Ivermektiini vuonna 2017. Ryhmämme tällä alueella tekemät pilottitutkimukset osoittavat, että OAE:n esiintyvyys on noin 5 %.

Ennen aloittamista kyläpäällikölle ja kunnan terveystyöntekijöille tiedotetaan tutkimuksemme tarkoituksesta ja yksityiskohdista. Kun lupa on saatu, lääkintätiimimme vierailee kylässä ja perustaa liikkuvan klinikan. Potilaat, jotka saattavat täyttää kelpoisuusvaatimukset, valitaan ja tutkitaan seulontakäynnille sen jälkeen, kun potilaalta ja/tai hoitajalta on saatu tietoinen suostumus paikallisella kielellä (Alur). Jos potilas täyttää ilmoittautumiskriteerit, hänet kutsutaan osallistumaan hoitotutkimukseen. Yksityiskohtaiset tiedot kokeesta annetaan paikallisella kielellä ja rekisteröintiin saadaan tietoinen suostumus.

Tutkimuspopulaatio koostuu vähintään 5-vuotiaista epilepsiapotilaista, joilla on onkosersiaasi ja joilla ei ole muita ilmeisiä epilepsian riskitekijöitä.

Epilepsiapotilaiden seulonta ov-infektion varalta

Kun tietoinen suostumus on saatu, epilepsiaa sairastaville koeehdokkaille testataan loisen antigeenin Ov16 vasta-aineiden esiintyminen Onchocerciasis IgG4 -pikatestillä (SD BIOLINE Onchocerciasis IgG4 -pikatesti, Alere, Standard Diagnostics, Inc.; Yongin, Korean tasavalta ). Lisäksi iholeikkaus otetaan vasemmasta ja oikeasta suoliluun harjasta Holtzin corneoskleraalisella punssilla (2 mm). Kohdetta kohden käytetään yhtä steriloitua lyöntiä. Jokainen pala punnitaan analyyttisellä vaa'alla ja inkuboidaan 24 tuntia isotonisessa suolaliuoksessa tasapohjaisen mikrotiitterilevyn kuopassa. Syntyneet mikrofilariat lasketaan käänteisellä mikroskoopilla. Mikrofilarioiden lukumäärä kussakin kuopassa ja siihen liittyvän ihon leikkeen paino ennen inkubaatiota kirjataan. Ihon mikrofilariaalisen tiheyden (mf) keskiarvo = mf count/leikkauksen paino kaikissa neljässä iholeikkässä lasketaan ja kirjataan muodossa mf/mg. Ihobiopsiat säilytetään edelleen 90-prosenttisessa etanolissa, jotta ne testataan Ov:n suhteen talon sisäisellä PCR-menetelmällä.

Onchocerciasis-infektion diagnoosi tehdään, kun mikrofilariaa havaitaan iholeikkurissa ja/tai vasta-aineita loisen antigeenille Ov16.

Tunnistaaksemme kelvolliset epilepsiapotilaat, joilla on yleistynyt tooninen klooninen kohtaus, käytämme 10-kohtaista epilepsiakyselylomaketta, jota käytettiin aiemmin kansainvälisissä epilepsian esiintyvyystutkimuksissa. Tämän kyselyn perusteella mahdollisesti epilepsiaa sairastavat henkilöt tutkitaan neurologin toimesta tarkan diagnoosin tekemiseksi Kansainvälisen epilepsialiiton (ILAE) ehdottamien määritelmien mukaisesti. Epilepsiatapaus määritellään potilaaksi, jolla on ollut (1) vähintään kaksi kertaa ilman provosoimatonta ja ilman kuumetta tajunnan menettänyt kouristuksia, joiden aikaero näiden kahden tapahtuman välillä on vähintään 24 tuntia tai (2) yksi provosoimaton kohtaus ja todennäköisyys. tulevista kohtauksista, jotka ovat samanlaisia ​​kuin yleinen uusiutumisriski 2 provosoimattoman kohtauksen jälkeen. Yksityiskohtaiset kysymykset muun muassa kohtausten alkamisiästä, kohtausten esiintymistiheydestä ja kohtausten suvussa ovat osa peruskyselyä.

Verinäytteistä testataan Taenia solium -vasta-aineita ja antigeenia, mutta hoitopistetestin puuttuessa tulokset saadaan vasta seulonnan jälkeen. Siksi nämä testitulokset eivät ole osa kelpoisuuskriteerejä. Ne otetaan kuitenkin huomioon tulosten analysoinnissa.

Ivermektiinin hoitostrategia

Suositusten mukaan 1 annos 150 µg/kg Ivermektiiniä (Mectizan®) annetaan suun kautta, jolloin hoitoa tarkkaillaan suoraan (DOT). Ivermektiini on yleensä hyvin siedetty. Ivermektiinin yleisiä sivuvaikutuksia ovat kuume, kutina, ihottuma, turvotus, myalgia ja päänsärky.

Epilepsialääkkeiden hoitostrategia

Molemmat hoitoryhmät saavat epilepsiahoitoa standardoidun protokollan mukaisesti. Hoito aloitetaan fenobarbitaalilla 100 mg kerran vuorokaudessa, joka voidaan nostaa 150-200 mg:aan vuorokaudessa 2 kuukauden kuluttua, jos kohtausten väheneminen ei ole riittävää (alle 50 % vähemmän kohtausten tiheys). Jos fenobarbitaalin käytölle on vasta-aiheita (äly- tai käyttäytymishäiriöt) tai jatkuvia sivuvaikutuksia, karbamatsepiinia määrätään (aikuisille aloitusannos 100-200 mg vuorokaudessa, ylläpitoannos 400-1400 mg, lapsille aloitusannos 5 mg/vrk) kg/vrk, ylläpitoannos 10-30 mg/kg vrk). Karbamatsepiiniin liittyvien sivuvaikutusten tapauksessa aloitamme natriumvalproaatilla (aikuisilla aloitusannos 400 mg/vrk, ylläpitoannos 400-2000 mg/vrk, lapsille aloitusannos 15-20 mg/kg/vrk ja ylläpitoannos 15 -30 mg/kg/vrk). Karbamatsepiinin ja natriumvalproaatin tapauksessa määräämme kaikille potilaille aloitusannoksen ja nostamme sen pienimpään ylläpitoannokseen 2 viikon käynnin jälkeen. Annosmääräisten sivuvaikutusten tapauksessa annoksen pienentäminen on sallittua. Annosta voidaan suurentaa 2 kuukauden käynnin aikana, jos kohtausten hallinta on riittämätön (kohtaustiheys vähenee alle 50 %). Yksilölliset hoitopäätökset tekee epilepsian hoitoon erikoiskoulutuksen saanut joukkueen lääkäri, joka voi neuvotella ryhmän neurologin kanssa. Potilaalle ja perheelle tiedotetaan seuraavista epilepsian hoidosta:

• vaikutuksen alkamisen viivästyminen ja hoidon kesto;
• mahdolliset sivuvaikutukset ja näiden oireiden riski; hakea apua nopeasti, jos ne ovat ahdistavia;
• äkillisten keskeytysten/vieroitusoireiden riski puuttuvien annosten yhteydessä;
• säännöllisen seurannan tarve.

Vaatimustenmukaisuus

Epäsuoralla (pillerimäärä) ja suorilla (AED-veren tasot) menetelmillä tarkistetaan AED-hoidon noudattaminen. Yhteisön vapaaehtoisia koulutetaan auttamaan tutkimusryhmää ja paikallista terveystiimiä kokeen osallistujien seurannassa ja noudattamisen seurannassa osallistujien kotona. Keskuskäynnillä viikolla 2 on tarkoitus tarkistaa sivuvaikutukset AED-hoidosta vetäytymisen minimoimiseksi. Vaikka vaatimustenvastaisten potilaiden odotetaan jakautuvan tasaisesti hoitoryhmien kesken satunnaistamisen vuoksi, eivätkä siksi heillä ole vaikutusta lopputulokseen, on tärkeää pyrkiä minimoimaan vaatimustenvastaisuudet. Yhteisön vapaaehtoisia myös koulutetaan tulemaan yhteisölle suunnatuiksi ivermektiinin jakelijiksi kokeen päätyttyä.

Päätepisteet

Ensisijainen päätetapahtuma on niiden potilaiden osuus, jotka ovat saavuttaneet kohtausten vapauden 4 kuukauden jälkeen. Kohtausvapaudeksi määritellään kohtausten puuttuminen tutkimuksen viimeisen kuukauden aikana (kuukausi 4). Toissijaiset päätetapahtumat ovat niiden potilaiden osuus 4. kuukaudessa, joiden kohtausten esiintymistiheys on pienempi kuin 50 % verrattuna raportoituun kohtausten esiintymistiheyteen satunnaistuksen yhteydessä, sekä ihonleikkauksesta mitattu mikrofilariaalinen kuormitus. Kohtausten tiheystiedot kerätään päivästä 1 alkaen "kohtauspäiväkirjaa" käyttäen. Kohtausten vähenemistä verrataan ivermektiini- ja ei-ivermektiinihaarojen välillä.

Perus- ja seurantamenettelyt

Lähtötilanteessa kerätään tietoja kohtausten semiologiasta, esiintymistiheydestä, riskitekijöistä, hoitohistoriasta ja aiemmasta ivermektiinihoidosta. Tehdään täydellinen fyysinen ja neurologinen tutkimus sekä serologinen testi ja iholeikkaustutkimus. Paino- ja pituusmittaukset suoritetaan ja osallistujien painoindeksi lasketaan lähtö- ja seurantakäynneillä.Kokeen osallistujia opastetaan kohtauskalenterin täyttämisessä ja AED-lääkkeiden saannin kirjaamisessa. Kaksi viikkoa satunnaistamisen jälkeen on suunniteltu keskuskäynti AED:n mahdollisten sivuvaikutusten arvioimiseksi. Haittavaikutukset kirjataan strukturoidulla kyselylomakkeella, jossa kysytään fenobarbitaalin, karbamatsepiinin tai natriumvalproaatin tunnetuista sivuvaikutuksista. Kohtausten esiintymistiheyden arvioimiseksi keskuskäynnit ajoitetaan 2 viikon, 1, 2, 3 ja 4 kuukauden kuluttua. Minimoidaksemme seurantahäviön käytämme GPS-koordinaatteja tutkimukseen osallistujien paikallistamiseen. Näiden käyntien aikana toistetaan neurologinen ja fyysinen tarkastus, arvioidaan haittatapahtumat ja laskemme AED-pillerit epäsuorasti AED-yhteensopivuuden mittaamiseksi. Neljännellä käynnillä iholeikkaustutkimus ja OV-serologia toistetaan. Lisäksi mitataan AED-veren tasot, jotta voidaan suoraan arvioida AED-yhteensopivuus.

Jos osallistuja ei pääse käymään opintokeskuksessa, tehdään kotikäynti AED:n käytön ja kohtausten tiheyden tarkkailemiseksi.

Tietojen analysointi

Otoskoon laskeminen

On odotettavissa, että 4 kuukauden hoidon AED-lääkkeillä (fenobarbitaali, karbamatsepiini tai natriumvalproaatti) saadaan kohtausvapauteen 50 %:lla potilaista (kokemus R Idrosta Ugandassa). Rethyssä (Ituri) tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa, jossa verrattiin moksidektiini- ja ivermektiinihoidon turvallisuutta ja parasitologista tehoa henkilöillä, joilla oli ov-infektio, jotka eivät saa epilepsiahoitoa, 6 (80 %) seitsemästä epilepsiaa sairastavasta tutkimukseen osallistuneesta oli kohtausvapaa 4 kuukauden kohdalla. .

Nollahypoteesi: Kohtausten vapautumisen todennäköisyys 4 kuukauden kohdalla välittömässä ivermektiinihoidossa on yhtä suuri kuin viivästyneen ivermektiinihoidon kuukausien kohtausten vapautumisen todennäköisyys. Jos oletamme, että 50 %:lla osallistujista vapautuu kohtauksista 4 kuukauden iässä pelkällä fenobarbitaalilla ja että ylimääräisellä Ivermektiinihoidolla 80 % potilaista vapautuu kohtauksista 4 kuukauden kohdalla, tarvitaan noin 104 koehenkilöä (52 per ryhmä). saavuttaa 90 %:n teho hylätä nollahypoteesi 5 %:n merkitsevyystasolla. Ottaen huomioon, että 5 % potilaista menetetään seurantaan, tutkimukseen otetaan mukaan 110 potilasta.

Kaikki vertailuanalyysit perustuvat hoitoaikomusperiaatteeseen: kaikki satunnaistetut potilaat otetaan mukaan analyysiin satunnaistuksen tuloksen mukaan.

Ensisijaisen päätepisteen osalta nollahypoteesi testataan vertaamalla havaittua vasteiden osuutta haarassa A vastaavaan osuuteen haarassa B yksipuolisella 5 %:n merkitsevyystasolla käyttämällä Cochran Mantel Haenszel -testiä kahden riippumattoman osuuden vertailuun. Cochran Mantel Haenszel -testi suoritetaan kohtausten lähtötaajuuden kontrolloimiseksi. Samaa testiä käytetään toissijaiselle päätepisteelle. Ihon mikofilariaalisen kuormituksen muutos suhteessa lähtötilanteeseen kuukaudella 4 analysoidaan T-testin avulla. Kohtausten esiintymistiheyttä verrataan osallistujien välillä, joilla on positiivinen mikrofilaria-ihonleikkaus ja ilman sitä 4 kuukauden kohdalla.

Potilaat, jotka ovat kadonneet seurantaan, katsotaan vastaamattomiksi. Vastaavasti potilaat, joiden AED-hoitoa jouduttiin mukauttamaan kohtausten lisääntymisen vuoksi, katsotaan reagoimattomiksi. AED-hoidon muutoksia, jotka johtuvat sivuvaikutuksista tai mahdollisista yhteisvaikutuksista muiden lääkkeiden kanssa, ei pidetä hoidon epäonnistumisena.

Tietojen käsittely ja kirjanpito

Kaikki asiaankuuluvat kliiniset tiedot kerätään tableteille. Kokeeseen osallistuneiden henkilöllisyys ja tiedot pidetään luottamuksellisina. Tiedot syötetään verkkopohjaiseen sähköiseen tietokantaan, joka on GCP:n mukainen kansainvälisen harmonisointikonferenssin (ICH) määrittelemällä tavalla, johon pääsyä valvotaan ja tiedot anonymisoidaan.

Valvonta, valvonta ja raportointi

Kokeilun sponsori on Antwerpenin yliopisto. Tutkimusryhmä käy läpi hyvän kliinisen ja laboratoriokäytännön (GCP, GCLP) -koulutusprotokollakoulutuksen ja erikoistoimenpiteiden koulutuksen. Riippumaton, kokenut kliinisen tutkimuksen monitoroija seuraa tutkimusta ja raportoi sponsorille. Seuranta sisältää suostumusmenettelyn, kliinisten tapahtumien raportoinnin, protokollan SOP-ohjeiden noudattamisen ja hoidon noudattamisen tarkistamisen. Tietokyselyt käsitellään laadunhallintasuunnitelman mukaisesti. Tietoturvallisuuden seurantalautakunta perustetaan arvioimaan turvallisuutta, ei tehoa, koska tehon varhaista lopettamista ei harkita. Kaikki tutkimuslääkkeen haittavaikutukset, vakavat haittatapahtumat ja kuolemat ilmoitetaan sponsorille.