Traitement à l'ivermectine chez les patients atteints d'épilepsie associée à l'onchocercose (OAETREAT)

Introduction

De nombreuses études ont rapporté une association entre l'épilepsie, y compris le syndrome du hochement de tête (NS), et l'onchocercose. Une méta-analyse d'enquêtes basées sur la population africaine a montré une variation de la prévalence de l'épilepsie compatible avec la prévalence de l'onchocercose, la prévalence de l'épilepsie augmentant en moyenne de 0,4 % pour chaque augmentation de 10 % de la prévalence de l'onchocercose. Le SN est un trouble épileptique survenant chez les enfants dans les régions endémiques de l'onchocercose (cécité des rivières), initialement observé uniquement au Soudan du Sud, en Ouganda et en Tanzanie. Le SN survient chez des enfants auparavant en bonne santé, âgés principalement de 5 à 18 ans et se caractérise par un hochement de tête, une crise d'épilepsie atonique. Les individus peuvent également développer d'autres types de convulsions et un retard de croissance. Le SN doit être considéré comme faisant partie d'un éventail de troubles épileptiques associés à l'onchocercose (OAE). Nous avons récemment suggéré que ces troubles épileptiques partagent des facteurs étiologiques liés à l'infection à Onchocerca volvulus (OV) et avons donc considéré l'ivermectine, utilisée pour traiter l'onchocercose, comme une option de traitement pour l'OAE.

Une dose d'ivermectine élimine très rapidement les microfilaires. Un modèle mathématique a prédit que la microfilariaedermie serait réduite de moitié 24 h après la prise d'Ivermectine. Par conséquent, si la charge de microfilaires joue un rôle important dans l'apparition de l'OAE, il se peut que l'ivermectine ait également un effet rapide sur la fréquence des crises.

Le traitement à l'ivermectine peut diminuer la fréquence des crises chez les patients atteints d'OAE Dans une étude menée dans le district de Kabarole en Ouganda en 1992, 34/91 (37 %) patients ont signalé une diminution de la fréquence ou de la gravité des crises après une dose d'ivermectine (150 µg/kg ). Après avoir été traités à l'ivermectine, 13 (14 %) personnes n'ont eu aucune crise pendant 3,7 mois (en moyenne). Les crises sont restées inchangées chez 51 (56 %) et se sont aggravées chez 6 (7 %). Dans un essai récent en RDC, comparant la Moxidectine (un médicament expérimental anti-OV avec une demi-vie plus longue que l'Ivermectine) avec l'Ivermectine, 6 (80%) des 7 patients épileptiques infestés d'OV n'ont plus eu de crise après un traitement avec la Moxidectine ou Ivermectine (le code de randomisation n'a pas encore été cassé). Chez une personne, la fréquence des crises a été significativement réduite au cours de la période de suivi de 18 mois. Chez cette personne, les microfilaires sont restées présentes dans les biopsies cutanées, bien qu'à un niveau inférieur à celui d'avant le traitement contre l'onchocercose. Chez tous les sujets qui n'ont plus eu de crises, les biopsies cutanées sont également devenues exemptes de microfilaires.

Pour évaluer si le traitement à l'ivermectine peut réduire la fréquence des crises et conduire à l'absence de crises, nous avons l'intention de mener un court essai clinique randomisé de preuve de concept pour comparer le traitement immédiat à l'ivermectine avec un traitement à l'ivermectine retardé (après 4 mois) chez les personnes infestées d'onchocercose atteintes d'épilepsie. Le critère de jugement principal est l'absence de crises à 4 mois. La réduction du fardeau de l'épilepsie aura un impact majeur sur la qualité de vie et le statut socio-économique des familles dont des membres sont affectés en Afrique. Si nous sommes en mesure de démontrer un effet de l'ivermectine sur la fréquence des crises, ce serait un argument supplémentaire que l'onchocercose cause l'épilepsie et que par conséquent nous devrions redoubler d'efforts pour éliminer l'onchocercose.

Méthodes

Étudier le design

Il s'agit d'un essai de traitement randomisé de preuve de concept composé de 2 bras de traitement, traitement immédiat (bras A) et traitement différé (4 mois plus tard) à l'ivermectine (bras B). Une liste de randomisation stratifiée basée sur l'âge et la fréquence des crises pré-planifiées sera utilisée. L'essai ne sera pas contrôlé par placebo car cela sera coûteux et nous ne nous attendons pas à ce que cela influence considérablement la notification des crises, notre principal critère de jugement. Les patients épileptiques des deux bras recevront en outre des médicaments antiépileptiques (DEA) conformément aux directives locales de traitement de l'épilepsie en RDC. Les investigateurs de l'étude collectant et analysant les données seront en aveugle pour le traitement.

Population étudiée, milieu et inscription.

L'essai aura lieu dans des villages sélectionnés de la zone de santé de Logo, une région d'endémie de l'onchocercose dans la province de l'Ituri en RDC, dans des zones où l'administration massive d'ivermectine n'a pas encore été mise en œuvre, mais où le programme national de lutte contre l'onchocercose prévoit de commencer la distribution dirigée par la communauté de Ivermectine en 2017. Des études pilotes menées par notre groupe dans ce domaine montrent des estimations de prévalence de l'OEA d'environ 5 %.

Avant de commencer, le chef du village et les agents de santé communautaires seront informés du but et des spécificités de notre étude. Une fois l'autorisation obtenue, notre équipe médicale se rendra dans le village et mettra en place une clinique mobile. Les patients susceptibles de remplir les critères d'éligibilité sont sélectionnés et examinés pour une visite de dépistage après obtention du consentement éclairé du patient et/ou du soignant dans la langue locale (Alur). Si le patient remplit les critères d'inscription, il est invité à participer à l'essai thérapeutique. Des informations détaillées sur l'essai sont données dans la langue locale et le consentement éclairé à l'inscription est obtenu.

La population étudiée est constituée de patients épileptiques de 5 ans et plus atteints d'onchocercose et sans autres facteurs de risque évidents d'épilepsie.

Dépistage des patients épileptiques pour une infection OV

Une fois le consentement éclairé obtenu, les candidats à l'essai atteints d'épilepsie seront testés pour la présence d'anticorps dirigés contre l'antigène parasitaire Ov16 avec le test rapide Onchocerciasis IgG4 (SD BIOLINE Onchocerciasis IgG4 rapid test, Alere, Standard Diagnostics, Inc. ; Yongin, République de Corée ). De plus, une biopsie cutanée sera réalisée sur les crêtes iliaques gauche et droite avec un punch cornéoscléral Holtz (2mm). Un poinçon stérilisé sera utilisé par sujet. Chaque coupe sera pesée sur une balance analytique et incubée pendant 24 heures dans une solution saline isotonique dans un puits d'une plaque de microtitration à fond plat. Les microfilaires qui ont émergé seront comptées à l'aide d'un microscope inversé. Le nombre de microfilaires dans chaque puits et le poids de la biopsie cutanée associée avant incubation seront enregistrés. La moyenne de la densité microfilarienne de la peau (mf) = nombre de mf/poids de la coupe sur les 4 coupes de peau sera calculée et enregistrée en mf/mg. Les biopsies cutanées seront en outre stockées dans de l'éthanol à 90 % pour être testées pour Ov par une méthode PCR interne.

Le diagnostic d'infection par l'onchocercose sera posé lorsque des microfilaires sont détectées dans une biopsie cutanée et/ou des anticorps dirigés contre l'antigène parasitaire Ov16 sont détectés.

Pour identifier les patients épileptiques éligibles présentant des crises tonico-cloniques généralisées, nous utiliserons un questionnaire sur l'épilepsie en 10 items précédemment utilisé dans les études internationales sur la prévalence de l'épilepsie. Une personne identifiée sur la base de ce questionnaire comme pouvant être une personne épileptique sera examinée par un neurologue afin de poser un diagnostic précis selon les définitions proposées par la Ligue internationale contre l'épilepsie (ILAE). Un cas d'épilepsie sera défini comme un patient qui a eu (1) au moins deux fois, non provoquées et sans fièvre, perdu connaissance avec des convulsions avec un écart de temps minimal de 24h entre les deux événements ou (2) une crise non provoquée et une probabilité de crises futures similaires au risque général de récidive après 2 crises non provoquées. Des questions détaillées entre autres sur l'âge du début des crises, la fréquence des crises, les antécédents familiaux de crises font partie du questionnaire de base.

Des échantillons de sang seront testés pour les anticorps et l'antigène de Taenia solium, mais en l'absence d'un test au point de service, les résultats ne seront disponibles qu'après le dépistage. Par conséquent, ces résultats de test ne font pas partie des critères d'éligibilité. Cependant, ils seront pris en compte dans l'analyse des résultats.

Stratégie de traitement à l'ivermectine

Suivant les recommandations, 1 dose de 150 µg/kg d'Ivermectine (Mectizan®) sera administrée par voie orale, le traitement sera directement observé (DOT). L'ivermectine est généralement bien tolérée. Les effets secondaires courants de l'ivermectine comprennent la fièvre, les démangeaisons, les éruptions cutanées, les œdèmes, les myalgies et les maux de tête.

Stratégie de traitement antiépileptique

Les deux bras de traitement recevront un traitement antiépileptique selon un protocole standardisé. Le traitement commencera par du phénobarbital 100 mg une fois par jour, qui pourra être augmenté à 150-200 mg par jour après 2 mois si la réduction des crises est insuffisante (moins de 50 % de réduction de la fréquence des crises). S'il existe des contre-indications à l'utilisation du phénobarbital (troubles intellectuels ou comportementaux) ou des effets secondaires persistants, la carbamazépine sera prescrite (chez l'adulte dose initiale 100-200 mg par jour, dose d'entretien 400-1400 mg, chez l'enfant la dose initiale est de 5 mg/ kg/jour, dose d'entretien 10-30 mg/kg/jour). En cas d'effets secondaires liés à la carbamazépine, nous commencerons par le valproate de sodium (chez l'adulte dose initiale 400 mg/jour, dose d'entretien 400-2000 mg/jour, chez l'enfant dose initiale 15-20 mg/kg/jour et dose d'entretien 15 -30 mg/kg/jour). Dans le cas de la carbamazépine et du valproate de sodium, nous prescrirons la dose initiale à tous les patients et l'augmenterons jusqu'à la dose d'entretien la plus faible lors de la visite de 2 semaines. En cas d'effets secondaires dose-déterminés, une réduction de dose est autorisée. La dose peut être augmentée lors de la visite de 2 mois si le contrôle des crises est insuffisant (moins de 50 % de réduction de la fréquence des crises). Les décisions de traitement individuelles seront prises par le médecin de l'équipe qui a reçu une formation spécifique sur le traitement de l'épilepsie et peut consulter le neurologue de l'équipe. Le patient et sa famille seront informés des éléments suivants concernant le traitement de l'épilepsie :

• le délai d'apparition de l'effet et la durée du traitement ;
• les effets secondaires potentiels et le risque de ces symptômes ; demander de l'aide rapidement si ceux-ci sont pénibles;
• le risque de symptômes d'arrêt brutal/de sevrage en cas d'oubli de doses ;
• la nécessité d'un suivi régulier.

Conformité

Des méthodes indirectes (comptage des pilules) et directes (taux sanguins des DEA) seront utilisées pour vérifier l'observance du traitement par les DEA. Des volontaires communautaires seront formés pour aider l'équipe de recherche et l'équipe de santé locale dans le suivi des participants à l'essai et pour la surveillance de la conformité au domicile des participants. La visite au centre à la semaine 2 est prévue pour vérifier les effets secondaires afin de minimiser le retrait du traitement AED. Bien que l'on s'attende à ce que les patients non-observants soient également répartis entre les groupes de traitement en raison de la randomisation, et donc qu'ils n'influencent pas les résultats, il est important de s'efforcer de minimiser la non-observance. Les volontaires communautaires seront également formés pour devenir des distributeurs d'ivermectine dirigés par la communauté après la fin de l'essai.

Points finaux

Le critère d'évaluation principal est la proportion de patients qui n'ont plus eu de crises après 4 mois. L'absence de crises sera définie comme l'absence de crises le dernier mois de l'essai (mois 4). Les critères d'évaluation secondaires sont la proportion de patients au mois 4 avec une réduction > 50 % de la fréquence des crises par rapport à la fréquence des crises rapportée lors de la randomisation, et la charge microfilarienne mesurée par biopsie cutanée. Les données sur la fréquence des crises seront recueillies à partir du jour 1 à l'aide d'un « journal des crises ». La réduction des crises sera comparée entre les bras ivermectine et non ivermectine.

Procédures de référence et de suivi

Au départ, des informations seront recueillies sur la sémiologie des crises, la fréquence, les facteurs de risque, les antécédents de traitement et le traitement à l'ivermectine dans le passé. Un examen physique et neurologique complet sera effectué ainsi que des tests sérologiques et un examen par biopsie cutanée. Des mesures de poids et de taille seront effectuées et l'indice de masse corporelle des participants sera calculé lors des visites de référence et de suivi. Les participants à l'essai apprendront comment remplir un calendrier des crises et enregistrer la prise de DEA. Deux semaines après la randomisation, une visite au centre est prévue pour évaluer les effets secondaires potentiels du DEA. Les effets secondaires seront enregistrés à l'aide d'un questionnaire structuré portant sur les effets secondaires connus du phénobarbital, de la carbamazépine ou du valproate de sodium. Pour évaluer la fréquence des crises, des visites au centre sont programmées après 2 semaines, 1, 2, 3 et 4 mois. Pour minimiser les pertes de suivi, nous utilisons les coordonnées GPS pour localiser les participants à l'étude. Au cours de ces visites, l'examen neurologique et physique sera répété, les événements indésirables seront évalués et nous compterons les pilules AED pour une mesure indirecte de la conformité à l'AED. Lors de la 4ème visite, l'examen de la biopsie cutanée et la sérologie OV seront répétés. De plus, les niveaux sanguins des DEA seront mesurés pour évaluer directement la conformité aux DEA.

Si un participant n'est pas en mesure de se rendre au centre d'étude, une visite à domicile sera effectuée pour surveiller l'utilisation du DEA et la fréquence des crises.

L'analyse des données

Calcul de la taille de l'échantillon

On s'attend à ce que 4 mois de traitement avec des antiépileptiques (phénobarbital, carbamazépine ou valproate de sodium) conduisent à la disparition des crises chez 50 % des patients (expérience de R Idro en Ouganda). Dans un essai clinique réalisé à Rethy (Ituri) comparant l'innocuité et l'efficacité parasitologique du traitement à la moxidectine par rapport à l'ivermectine chez les personnes atteintes d'infection OV ne recevant pas de traitement antiépileptique, 6 (80 %) des 7 participants à l'essai atteints d'épilepsie n'ont eu aucune crise à 4 mois .

Hypothèse nulle : La probabilité d'absence de crise à 4 mois pour un traitement immédiat à l'ivermectine est égale à la probabilité d'absence de crise à 4 mois pour un traitement différé à l'ivermectine. Si l'on s'attend à ce que l'absence de crises à 4 mois soit obtenue chez 50 % des participants avec le phénobarbital seul et qu'avec un traitement supplémentaire à l'ivermectine, 80 % des patients obtiendront l'absence de crises à 4 mois, environ 104 sujets (52 par groupe) sont nécessaires pour atteindre la puissance de 90 % pour rejeter l'hypothèse nulle au niveau de signification de 5 %. Considérant que 5% des patients seront perdus de vue, 110 patients seront inclus dans l'essai.

Toutes les analyses comparatives seront basées sur le principe de l'intention de traiter : tous les patients randomisés seront inclus dans l'analyse en fonction du résultat de la randomisation.

Pour le critère d'évaluation principal, l'hypothèse nulle sera testée en comparant la proportion observée de réponses dans le bras A avec la proportion correspondante dans le bras B au niveau de signification unilatéral de 5 % en utilisant le test de Cochran Mantel Haenszel pour la comparaison de deux proportions indépendantes. Le test de Cochran Mantel Haenszel sera effectué en contrôlant la fréquence de base des crises. Le même test sera utilisé pour le critère d'évaluation secondaire. L'évolution par rapport à la ligne de base de la charge microfilarienne cutanée au mois 4 sera analysée au moyen du test T. Les fréquences des crises seront comparées entre les participants avec et sans biopsies cutanées positives à la microfilaire au mois 4.

Les patients perdus de vue seront considérés comme non répondeurs. De même, les patients pour lesquels le régime AED a dû être adapté en raison d'un nombre croissant de crises seront considérés comme non-répondeurs. Les changements de traitement AED en raison d'effets secondaires ou d'interactions possibles avec d'autres médicaments ne seront pas considérés comme un échec du traitement.

Traitement des données et tenue des dossiers

Toutes les informations cliniques pertinentes seront recueillies sur des tablettes. L'identité et les informations des participants à l'essai restent confidentielles. Les données seront saisies dans une base de données électronique basée sur le Web, conforme aux BPC, telles que définies par la Conférence internationale sur l'harmonisation (ICH), dont l'accès est contrôlé et les données anonymisées.

Surveillance, supervision et rapports

Le promoteur de l'essai est l'Université d'Anvers. L'équipe de l'étude suivra une formation sur le protocole de bonnes pratiques cliniques et de laboratoire (GCP, GCLP) et une formation sur les procédures spéciales. Un moniteur d'essai clinique indépendant et expérimenté surveillera l'essai et fera rapport au commanditaire. La surveillance comprendra la vérification de la procédure de consentement, la notification des événements cliniques, la conformité aux POS du protocole et l'observance du traitement. Les requêtes de données seront traitées selon un plan de gestion de la qualité. Un comité de surveillance de l'innocuité des données sera créé pour examiner l'innocuité, et non l'efficacité, car l'arrêt précoce pour l'efficacité n'est pas envisagé. Toutes les réactions indésirables aux médicaments à l'étude, les événements indésirables graves et les décès seront signalés au promoteur.