Лечение ивермектином у пациентов с онхоцеркоз-ассоциированной эпилепсией (OAETREAT)

Вступление

Во многих исследованиях сообщается о связи между эпилепсией, в том числе синдромом кивания (НС), и онхоцеркозом. Метаанализ африканских популяционных исследований показал, что распространенность эпилепсии согласуется с распространенностью онхоцеркоза, при этом распространенность эпилепсии увеличивается в среднем на 0,4% на каждые 10% увеличения распространенности онхоцеркоза. НС представляет собой эпилептическое расстройство, встречающееся у детей в эндемичных по онхоцеркозу (речной слепоте) регионах, первоначально наблюдавшееся только в Южном Судане, Уганде и Танзании. НС возникает у ранее здоровых детей в возрасте преимущественно от 5 до 18 лет и характеризуется кивком головы, атоническим эпилептическим припадком. У отдельных лиц могут также развиться другие типы судорог и задержка роста. НС следует рассматривать как часть спектра эпилептических расстройств, связанных с онхоцеркозом (ОАЭ). Недавно мы предположили, что эти эпилептические расстройства имеют общие этиологические факторы, связанные с инфекцией Onchocerca volvulus (OV), и поэтому рассматривали ивермектин, используемый для лечения онхоцеркоза, в качестве варианта лечения ОАЭ.

Одна доза ивермектина очень быстро устраняет микрофилярии. Математическая модель предсказала, что микрофилярийная дермия уменьшится наполовину через 24 часа после приема ивермектина. Следовательно, если микрофилярная нагрузка играет важную роль в возникновении ОАЭ, возможно, ивермектин также оказывает быстрое влияние на частоту приступов.

Лечение ивермектином может снизить частоту припадков у пациентов с ОАЭ В исследовании, проведенном в округе Кабароле в Уганде в 1992 г., 34 из 91 (37%) пациентов сообщили о некотором снижении частоты или тяжести припадков после приема одной дозы ивермектина (150 мкг/кг). ). После лечения ивермектином у 13 (14%) человек не было приступов в течение 3,7 мес (в среднем). Судороги не изменились у 51 (56%) и ухудшились у 6 (7%). В недавнем испытании в ДРК, в котором сравнивали моксидектин (экспериментальный препарат против ОВ с более длительным периодом полувыведения, чем у ивермектина) с ивермектином, 6 (80%) из 7 инфицированных ОВ пациентов с эпилепсией избавились от приступов после лечения моксидектином или Ивермектин (код рандомизации еще не взломан). У одного человека частота приступов значительно снизилась в течение 18-месячного периода наблюдения. У этого человека микрофилярии оставались в срезах кожи, хотя и на более низком уровне, чем до лечения онхоцеркоза. У всех испытуемых, у которых прекратились приступы, срезы кожи также избавились от микрофилярий.

Чтобы оценить, может ли лечение ивермектином снизить частоту припадков и привести к исчезновению припадков, мы намерены провести краткое рандомизированное клиническое исследование для подтверждения концепции, чтобы сравнить немедленное лечение ивермектином с отсроченным (через 4 месяца) лечением ивермектином у людей, инфицированных онхоцеркозом, с эпилепсией. Первичным результатом является отсутствие приступов через 4 месяца. Снижение бремени эпилепсии окажет серьезное влияние на качество жизни и социально-экономический статус семей с больными членами в Африке. Если мы сможем продемонстрировать влияние ивермектина на частоту припадков, это будет дополнительным аргументом в пользу того, что онхоцеркоз вызывает эпилепсию, и поэтому мы должны активизировать наши усилия по ликвидации онхоцеркоза.

Методы

Дизайн исследования

Это доказательство концепции рандомизированного исследования лечения, состоящего из 2 групп лечения, немедленного (группа A) и отсроченного (через 4 месяца) лечения ивермектином (группа B). Будет использоваться компьютеризированный заранее спланированный список рандомизации по возрасту и частоте припадков. Испытание не будет плацебо-контролируемым, так как это будет дорого стоить, и мы не ожидаем, что это сильно повлияет на сообщения о припадках, наш основной результат. Пациенты с эпилепсией в обеих группах будут дополнительно получать противоэпилептические препараты (АЭП) в соответствии с местными рекомендациями по лечению эпилепсии в ДРК. Исследователи исследования, собирающие и анализирующие данные, будут ослеплены для лечения.

Исследуемое население, условия и зачисление.

Испытания будут проходить в выбранных деревнях в медицинской зоне Logo, эндемичном по онхоцеркозу регионе в провинции Итури в ДРК, в районах, где до сих пор не проводилось массовое введение ивермектина, но где Национальная программа по онхоцеркозу планирует начать распространение Ивермектин в 2017 году. Пилотные исследования, проведенные нашей группой в этой области, показывают оценки распространенности ОАЭ примерно в 5%.

Перед началом сельский староста и общинные медицинские работники будут проинформированы о целях и особенностях нашего исследования. Когда разрешение будет получено, наша медицинская бригада посетит деревню и создаст мобильную клинику. Пациенты, которые могут соответствовать критериям приемлемости, отбираются и обследуются для скринингового визита после получения информированного согласия пациента и/или лица, осуществляющего уход, на местном языке (алур). Если пациент соответствует критериям включения, его приглашают принять участие в испытании лечения. Подробная информация об испытании предоставляется на местном языке, и при регистрации получено информированное согласие.

Исследуемую популяцию составляют больные эпилепсией в возрасте 5 лет и старше с онхоцеркозом и без других явных факторов риска развития эпилепсии.

Скрининг больных эпилепсией на OV-инфекцию

После получения информированного согласия кандидаты в исследование с эпилепсией будут проверены на наличие антител к паразитарному антигену Ov16 с помощью экспресс-теста на онхоцеркоз IgG4 (экспресс-тест SD BIOLINE Onchocerciasis IgG4, Alere, Standard Diagnostics, Inc.; Йонъин, Республика Корея). ). Кроме того, будет сделан надрез кожи с левого и правого гребня подвздошной кости с помощью корнеосклерального перфоратора Holtz (2 мм). Для каждого субъекта будет использоваться один стерилизованный пробойник. Каждый надрез взвешивают на аналитических весах и инкубируют в течение 24 часов в изотоническом растворе в лунке плоскодонного микротитрационного планшета. Появившиеся микрофилярии будут подсчитаны с помощью инвертированного микроскопа. Регистрируют количество микрофилярий в каждой лунке и вес соответствующего кусочка кожи перед инкубацией. Среднее значение плотности кожных микрофилярий (mf) = число mf/вес кусочка кожи по всем 4 кусочкам кожи будет рассчитано и записано как mf/mg. Биоптаты кожи в дальнейшем будут храниться в 90% этаноле для тестирования на Ov с помощью внутреннего метода ПЦР.

Диагноз инфекции онхоцеркоза будет поставлен при обнаружении микрофилярий в кусочке кожи и/или обнаружении антител к антигену паразита Ov16.

Для выявления подходящих пациентов с эпилепсией с генерализованными тонико-клоническими припадками мы будем использовать опросник по эпилепсии из 10 пунктов, который ранее использовался в международных исследованиях распространенности эпилепсии. Лица, идентифицированные на основании этой анкеты как возможно больные эпилепсией, будут обследованы неврологом для постановки точного диагноза в соответствии с определениями, предложенными Международной лигой по борьбе с эпилепсией (ILAE). Случаем эпилепсии будет считаться пациент, у которого (1) как минимум два раза неспровоцированная и без лихорадки потеря сознания из-за судорог с минимальной разницей во времени в 24 часа между двумя событиями или (2) один неспровоцированный приступ и вероятность будущих припадков аналогичен общему риску рецидива после 2 неспровоцированных припадков. Подробные вопросы, среди прочего, о возрасте начала припадков, частоте припадков, семейном анамнезе припадков являются частью базового опросника.

Образцы крови будут проверены на наличие антител и антигена Taenia solium, но при отсутствии теста по месту оказания медицинской помощи результаты станут доступны только после скрининга. Поэтому эти результаты испытаний не являются частью критериев приемлемости. Однако они будут учтены при анализе результатов.

Тактика лечения ивермектином

Следуя рекомендациям, 1 доза 150 мкг/кг ивермектина (Мектизан®) будет вводиться перорально, лечение будет осуществляться под непосредственным наблюдением (DOT). Ивермектин обычно хорошо переносится. Общие побочные эффекты ивермектина включают лихорадку, зуд, кожную сыпь, отек, миалгию и головную боль.

Стратегия лечения противоэпилептическими препаратами

Обе группы лечения будут получать противоэпилептическое лечение в соответствии со стандартизированным протоколом. Лечение начинают с фенобарбитала в дозе 100 мг один раз в день, которую можно увеличить до 150-200 мг в день через 2 месяца, если наблюдается недостаточное уменьшение приступов (снижение частоты приступов менее чем на 50%). При наличии противопоказаний к применению фенобарбитала (интеллектуальные или поведенческие расстройства) или стойких побочных эффектов назначают карбамазепин (у взрослых начальная доза 100-200 мг в сутки, поддерживающая доза 400-1400 мг, у детей начальная доза 5 мг/сут). кг/сут, поддерживающая доза 10-30 мг/кг/сут). В случае побочных эффектов, связанных с карбамазепином, мы начнем с вальпроата натрия (для взрослых начальная доза 400 мг/сут, поддерживающая доза 400-2000 мг/сут, для детей начальная доза 15-20 мг/кг/сут и поддерживающая доза 15 мг/сут). -30 мг/кг/день). В случае карбамазепина и вальпроата натрия мы назначаем начальную дозу всем пациентам и увеличиваем ее до минимальной поддерживающей дозы при посещении через 2 недели. В случае возникновения дозозависимых побочных эффектов допускается снижение дозы. Доза может быть увеличена при посещении через 2 месяца при недостаточном контроле приступов (снижение частоты приступов менее чем на 50%). Индивидуальные решения о лечении будут приниматься врачом команды, который прошел специальную подготовку по лечению эпилепсии и может проконсультироваться с неврологом команды. Пациент и семья будут проинформированы о следующем, касающемся лечения эпилепсии;

• отсрочка наступления эффекта и длительность курса лечения;
• возможные побочные эффекты и риск возникновения этих симптомов; немедленно обратиться за помощью, если они вызывают беспокойство;
• риск резкого прекращения/синдрома отмены при пропуске дозы;
• необходимость регулярного наблюдения.

Согласие

Косвенные (количество таблеток) и прямые (уровни AED в крови) методы будут использоваться для проверки соответствия лечению AED. Волонтеры сообщества будут обучены помогать исследовательской группе и местной команде здравоохранения в последующем наблюдении за участниками испытаний и в мониторинге соблюдения требований на дому у участников. Визит в центр на 2-й неделе запланирован для проверки побочных эффектов, чтобы свести к минимуму отказ от лечения противоэпилептическими препаратами. Хотя ожидается, что пациенты, не соблюдающие режим лечения, будут равномерно распределены между лечебными группами из-за рандомизации и, следовательно, не будут влиять на результат, важно приложить усилия для сведения к минимуму случаев несоблюдения. Добровольцы сообщества также будут обучены, чтобы стать распространителями ивермектина под руководством сообщества после завершения испытания.

Конечные точки

Первичной конечной точкой является доля пациентов, у которых приступы прекратились через 4 месяца. Свобода от припадков будет определяться отсутствием припадков в последний месяц исследования (4-й месяц). Вторичными конечными точками являются доля пациентов на 4-м месяце с более чем 50% снижением частоты приступов по сравнению с зарегистрированной частотой приступов при рандомизации, а также микрофилярная нагрузка, измеренная в разрезе кожи. Данные о частоте приступов будут собираться, начиная с 1-го дня, с использованием «дневника приступов». Уменьшение приступов будет сравниваться между группами, получающими ивермектин, и группами, не получающими ивермектин.

Исходные и последующие процедуры

На исходном уровне будет собираться информация о семиологии припадков, частоте, факторах риска, истории лечения и лечении ивермектином в прошлом. Будет проведено полное физическое и неврологическое обследование вместе с серологическим тестированием и исследованием кусочков кожи. Будут проведены измерения веса и роста, а индекс массы тела участников будет рассчитан на исходном уровне и при последующем посещении. Участники исследования будут проинструктированы, как заполнять календарь приступов и регистрировать прием противоэпилептических препаратов. Через две недели после рандомизации планируется визит в центр для оценки потенциальных побочных эффектов АНД. Побочные эффекты будут регистрироваться с использованием структурированного вопросника, в котором будут задаваться вопросы об известных побочных эффектах фенобарбитала, карбамазепина или вальпроата натрия. Для оценки частоты припадков посещения центра назначаются через 2 недели, 1, 2, 3 и 4 месяца. Чтобы свести к минимуму потери для последующего наблюдения, мы используем координаты GPS для определения местонахождения участников исследования. Во время этих посещений будет проведено повторное неврологическое и физикальное обследование, будут оценены нежелательные явления, и мы подсчитаем количество таблеток противоэпилептической терапии для косвенного измерения соблюдения противоэпилептической терапии. При 4-м посещении будет проведен повторный осмотр кожного лоскута и серологическое исследование на OV. Кроме того, уровни AED в крови будут измеряться для непосредственной оценки соблюдения AED.

Если участник не может посетить исследовательский центр, будет проведен визит на дом для мониторинга использования АНД и частоты приступов.

Анализ данных

Расчет размера выборки

Ожидается, что 4-месячное лечение противоэпилептическими препаратами (фенобарбитал, карбамазепин или вальпроат натрия) приведет к исчезновению припадков у 50 % пациентов (опыт R Idro в Уганде). В клиническом исследовании, проведенном в Рети (Итури) по сравнению безопасности и паразитологической эффективности лечения моксидектином и ивермектином у лиц с OV-инфекцией, не получавших противоэпилептическое лечение, у 6 (80%) из 7 участников исследования с эпилепсией приступы прекратились через 4 месяца. .

Нулевая гипотеза: вероятность прекращения припадков через 4 месяца при немедленном лечении ивермектином равна вероятности отсутствия припадков через несколько месяцев при отсроченном лечении ивермектином. Если мы ожидаем, что прекращение припадков через 4 месяца будет достигнуто у 50% участников при применении только фенобарбитала, а при дополнительном лечении ивермектином 80% пациентов избавятся от припадков через 4 месяца, потребуется около 104 субъектов (52 в группе). достичь мощности 90%, чтобы отклонить нулевую гипотезу на уровне значимости 5%. Учитывая, что 5% пациентов будут потеряны для последующего наблюдения, в исследование будет включено 110 пациентов.

Все сравнительные анализы будут основываться на принципе «намерение лечить»: все рандомизированные пациенты будут включены в анализ в соответствии с результатом рандомизации.

Для первичной конечной точки нулевая гипотеза будет проверена путем сравнения наблюдаемой доли ответов в группе А с соответствующей долей в группе В при одностороннем уровне значимости 5% с использованием теста Кокрана Мантеля-Хензеля для сравнения двух независимых пропорций. Тест Cochran Mantel Haenszel будет проводиться с учетом исходной частоты припадков. Тот же тест будет использоваться для вторичной конечной точки. Изменение по сравнению с исходным уровнем микофилярной нагрузки кожи через 4 месяца будет проанализировано с помощью Т-теста. Частота припадков будет сравниваться между участниками с положительными микрофиляриями и без них на 4-м месяце.

Пациенты, выпавшие из-под наблюдения, будут считаться не ответившими на лечение. Точно так же пациенты, для которых режим противоэпилептической терапии пришлось адаптировать из-за увеличения числа припадков, будут считаться не ответившими на лечение. Изменения в лечении противоэпилептическими препаратами из-за побочных эффектов или возможных взаимодействий с другими препаратами не будут считаться неудачей лечения.

Обработка данных и ведение записей

Вся соответствующая клиническая информация будет собрана на планшетах. Личность и информация об участниках испытаний не разглашаются. Данные будут вводиться в электронную базу данных на базе Интернета, соответствующую GCP, как определено Международной конференцией по гармонизации (ICH), доступ к которой контролируется, а данные анонимны.

Мониторинг, надзор и отчетность

Спонсором исследования является Университет Антверпена. Исследовательская группа пройдет обучение протоколу надлежащей клинической и лабораторной практики (GCP, GCLP) и обучение специальным процедурам. Независимый опытный наблюдатель за ходом клинических испытаний будет следить за ходом испытания и отчитываться перед Спонсором. Мониторинг будет включать проверку процедуры получения согласия, отчетов о клинических событиях, соблюдения протокольных СОП и приверженности лечению. Запросы данных будут обрабатываться в соответствии с планом управления качеством. Совет по мониторингу безопасности данных будет создан для проверки безопасности, а не эффективности, поскольку досрочное прекращение лечения не рассматривается. Спонсору будет сообщено обо всех нежелательных реакциях на исследуемые препараты, серьезных нежелательных явлениях и случаях смерти.