Ivermectin-Behandlung bei Patienten mit Onchozerkose-assoziierter Epilepsie (OAETREAT)

Einführung

Viele Studien haben über einen Zusammenhang zwischen Epilepsie, einschließlich Nicksyndrom (NS), und Onchozerkose berichtet. Eine Meta-Analyse bevölkerungsbasierter Erhebungen in Afrika zeigte eine Variation der Epilepsie-Prävalenz, die mit der Onchozerkose-Prävalenz übereinstimmte, wobei die Epilepsie-Prävalenz im Durchschnitt um 0,4 % pro 10 % Zunahme der Onchozerkose-Prävalenz zunahm. NS ist eine epileptische Erkrankung, die bei Kindern in Endemiegebieten der Onchozerkose (Flussblindheit) auftritt und zunächst nur im Südsudan, Uganda und Tansania beobachtet wurde. NS tritt bei zuvor gesunden Kindern auf, hauptsächlich im Alter zwischen 5 und 18 Jahren, und ist durch Kopfnicken, einen atonischen epileptischen Anfall, gekennzeichnet. Einzelpersonen können auch andere Arten von Anfällen und Wachstumsstörungen entwickeln. NS sollte als Teil eines Spektrums von Onchozerkose-assoziierten epileptischen (OAE) Erkrankungen betrachtet werden. Wir haben kürzlich vorgeschlagen, dass diese epileptischen Erkrankungen ätiologische Faktoren im Zusammenhang mit einer Infektion mit Onchocerca volvulus (OV) teilen, und haben daher Ivermectin, das zur Behandlung von Onchozerkose eingesetzt wird, als Behandlungsoption für OAE in Betracht gezogen.

Eine Dosis Ivermectin eliminiert Mikrofilarien sehr schnell. Ein mathematisches Modell sagte voraus, dass die Mikrofilarienödermie 24 Stunden nach der Einnahme von Ivermectin um die Hälfte reduziert sein würde. Wenn also die Belastung mit Mikrofilarien eine wichtige Rolle bei der Entstehung von OAE spielt, kann es sein, dass Ivermectin auch eine schnelle Wirkung auf die Häufigkeit von Anfällen hat.

Die Behandlung mit Ivermectin kann die Anfallshäufigkeit bei Patienten mit OAE verringern In einer Studie aus dem Jahr 1992 im Kabarole-Distrikt in Uganda berichteten 34/91 (37 %) Patienten über eine gewisse Abnahme entweder der Häufigkeit oder der Schwere der Anfälle nach einer Dosis Ivermectin (150 µg/kg ). Nach der Behandlung mit Ivermectin hatten 13 (14 %) Personen (im Durchschnitt) 3,7 Monate lang keine Anfälle. Die Anfälle blieben bei 51 (56 %) unverändert und verschlechterten sich bei 6 (7 %). In einer kürzlich in der Demokratischen Republik Kongo durchgeführten Studie, in der Moxidectin (ein experimentelles Anti-OV-Medikament mit einer längeren Halbwertszeit als Ivermectin) mit Ivermectin verglichen wurde, wurden 6 (80 %) von 7 OV-infizierten Patienten mit Epilepsie nach der Behandlung mit Moxidectin oder anfallsfrei Ivermectin (der Randomisierungscode wurde noch nicht geknackt). Bei einer Person war die Anfallshäufigkeit während der Nachbeobachtungszeit von 18 Monaten signifikant reduziert. Bei dieser Person blieben Mikrofilarien in Hautschnitten vorhanden, wenn auch auf einem geringeren Niveau als vor der Onchozerkose-Behandlung. Bei allen Probanden, die anfallsfrei wurden, wurden auch die Hautschnitte frei von Mikrofilarien.

Um zu beurteilen, ob die Behandlung mit Ivermectin die Häufigkeit von Anfällen verringern und zu Anfallsfreiheit führen kann, beabsichtigen wir, eine kurze randomisierte klinische Studie zum Nachweis der Wirksamkeit durchzuführen, um die sofortige Ivermectin-Behandlung mit der verzögerten (nach 4 Monaten) Ivermectin-Behandlung bei von Onchozerkose befallenen Personen mit Epilepsie zu vergleichen. Das primäre Ergebnis ist die Anfallsfreiheit nach 4 Monaten. Die Verringerung der Belastung durch Epilepsie wird einen großen Einfluss auf die Lebensqualität und den sozioökonomischen Status von Familien mit betroffenen Mitgliedern in Afrika haben. Wenn wir eine Wirkung von Ivermectin auf die Anfallshäufigkeit nachweisen können, wäre dies ein zusätzliches Argument dafür, dass Onchozerkose Epilepsie verursacht und dass wir daher unsere Bemühungen zur Beseitigung der Onchozerkose verstärken sollten.

Methoden

Studiendesign

Dies ist eine randomisierte Proof-of-Concept-Behandlungsstudie, die aus 2 Behandlungsarmen besteht, einer sofortigen (Arm A) und einer verzögerten (4 Monate später) Behandlung mit Ivermectin (Arm B). Es wird eine computergestützte, vorgeplante, nach Alter und Häufigkeit der Anfälle stratifizierte Randomisierungsliste verwendet. Die Studie wird nicht placebokontrolliert sein, da dies kostspielig sein wird und wir nicht erwarten, dass dies die Berichterstattung über Krampfanfälle, unser primäres Ergebnis, stark beeinflussen wird. Epilepsiepatienten in beiden Armen erhalten zusätzlich Antiepileptika (AED) gemäß den lokalen Richtlinien zur Epilepsiebehandlung in der Demokratischen Republik Kongo. Studienprüfer, die Daten sammeln und analysieren, werden für die Behandlung verblindet.

Studienpopulation, Einstellung und Einschreibung.

Die Studie wird in ausgewählten Dörfern in der Logo-Gesundheitszone, einer endemischen Region der Onchozerkose in der Provinz Ituri in der Demokratischen Republik Kongo, in Gebieten stattfinden, in denen bisher keine Massenverabreichung von Ivermectin durchgeführt wurde, in denen das nationale Onchozerkose-Programm jedoch plant, mit der gemeindegesteuerten Verteilung zu beginnen Ivermectin im Jahr 2017. Pilotstudien unserer Gruppe in diesem Bereich zeigen Prävalenzschätzungen von OAE von etwa 5 %.

Vor Beginn werden der Dorfvorsteher und die Gesundheitshelfer der Gemeinde über den Zweck und die Besonderheiten unserer Studie informiert. Wenn die Genehmigung vorliegt, wird unser medizinisches Team das Dorf besuchen und eine mobile Klinik aufbauen. Patienten, die die Eignungskriterien erfüllen könnten, werden ausgewählt und für einen Screening-Besuch untersucht, nachdem der Patient und/oder der Betreuer die Einverständniserklärung in der Landessprache (Alur) eingeholt haben. Wenn der Patient die Einschlusskriterien erfüllt, wird er zur Teilnahme an der Behandlungsstudie eingeladen. Detaillierte Informationen über die Studie werden in der jeweiligen Landessprache gegeben und eine informierte Zustimmung zur Registrierung eingeholt.

Die Studienpopulation besteht aus Epilepsiepatienten ab 5 Jahren mit Onchozerkose und ohne andere offensichtliche Risikofaktoren für Epilepsie.

Screening von Epilepsiepatienten auf OV-Infektion

Nach Einholung der Einverständniserklärung werden Studienkandidaten mit Epilepsie mit dem Onchozerkose-IgG4-Schnelltest (SD BIOLINE Onchozerkose-IgG4-Schnelltest, Alere, Standard Diagnostics, Inc.; Yongin, Republik Korea) auf das Vorhandensein von Antikörpern gegen das Parasitenantigen Ov16 getestet ). Außerdem wird mit einer Holtz-Corneoskleralstanze (2 mm) ein Hautschnitt vom linken und rechten Beckenkamm entnommen. Pro Proband wird eine sterilisierte Stanze verwendet. Jeder Schnitt wird auf einer Analysenwaage gewogen und für 24 Stunden in isotonischer Kochsalzlösung in einer Vertiefung einer Mikrotiterplatte mit flachem Boden inkubiert. Die entstandenen Mikrofilarien werden mit einem inversen Mikroskop gezählt. Die Anzahl der Mikrofilarien in jeder Vertiefung und das Gewicht des zugehörigen Hautschnitts vor der Inkubation werden aufgezeichnet. Der Mittelwert der Mikrofilariendichte (mf) der Haut = mf-Anzahl/Schnittgewicht über alle 4 Hautschnitte hinweg wird berechnet und als mf/mg aufgezeichnet. Hautbiopsien werden außerdem in 90 % Ethanol gelagert, um sie mit einem internen PCR-Verfahren auf Ov zu testen.

Die Diagnose einer Onchozerkose-Infektion wird gestellt, wenn Mikrofilarien im Hautschnitt und/oder Antikörper gegen das Parasiten-Antigen Ov16 nachgewiesen werden.

Um geeignete Epilepsiepatienten mit generalisierten tonisch-klonischen Anfällen zu identifizieren, verwenden wir einen 10-Punkte-Epilepsie-Fragebogen, der zuvor in internationalen Epilepsie-Prävalenzstudien verwendet wurde. Eine anhand dieses Fragebogens als möglicherweise epileptisch erkrankte Person wird von einem Neurologen untersucht, um eine genaue Diagnose gemäß den von der International League Against Epilepsy (ILAE) vorgeschlagenen Definitionen zu stellen. Ein Fall von Epilepsie wird definiert als ein Patient, der (1) mindestens zweimal unprovoziert und ohne Fieber das Bewusstsein mit Krämpfen mit einem minimalen Zeitunterschied von 24 Stunden zwischen den beiden Ereignissen verlor oder (2) einen unprovozierten Anfall und eine Wahrscheinlichkeit hatte zukünftiger Anfälle ähnlich dem allgemeinen Rezidivrisiko nach 2 unprovozierten Anfällen. Detailfragen ua zu Anfallsalter, Anfallshäufigkeit, familiärer Anfallsanamnese sind Teil des Baseline-Fragebogens.

Blutproben werden auf Antikörper und Antigene von Taenia solium getestet, aber in Ermangelung eines Point-of-Care-Tests sind die Ergebnisse erst nach dem Screening verfügbar. Daher sind diese Testergebnisse nicht Teil der Zulassungskriterien. Sie werden jedoch bei der Analyse der Ergebnisse berücksichtigt.

Ivermectin-Behandlungsstrategie

Gemäß den Empfehlungen wird 1 Dosis von 150 µg/kg Ivermectin (Mectizan®) oral verabreicht, die Behandlung wird direkt beobachtet (DOT). Ivermectin wird im Allgemeinen gut vertragen. Häufige Nebenwirkungen von Ivermectin sind Fieber, Juckreiz, Hautausschlag, Ödeme, Muskelschmerzen und Kopfschmerzen.

Antiepileptische medikamentöse Behandlungsstrategie

Beide Behandlungsarme erhalten eine antiepileptische Behandlung nach einem standardisierten Protokoll. Die Behandlung beginnt mit 100 mg Phenobarbital einmal täglich, die nach 2 Monaten auf 150-200 mg pro Tag erhöht werden kann, wenn die Anfallsreduktion unzureichend ist (weniger als 50 % Reduktion der Anfallshäufigkeit). Bei Kontraindikationen für die Anwendung von Phenobarbital (intellektuelle oder Verhaltensstörungen) oder anhaltenden Nebenwirkungen wird Carbamazepin verschrieben (bei Erwachsenen Anfangsdosis 100–200 mg pro Tag, Erhaltungsdosis 400–1400 mg, bei Kindern Anfangsdosis 5 mg/Tag). kg/Tag, Erhaltungsdosis 10-30 mg/kg Tag). Bei Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Carbamazepin beginnen wir mit Natriumvalproat (bei Erwachsenen Anfangsdosis 400 mg/Tag, Erhaltungsdosis 400-2000 mg/Tag, bei Kindern Anfangsdosis 15-20 mg/kg/Tag und Erhaltungsdosis 15 -30 mg/kg/Tag). Im Fall von Carbamazepin und Natriumvalproat werden wir allen Patienten eine Anfangsdosis verschreiben und diese bei einem 2-wöchigen Besuch auf die niedrigste Erhaltungsdosis erhöhen. Bei dosisbedingten Nebenwirkungen ist eine Dosisreduktion zulässig. Die Dosis kann beim 2-Monats-Besuch erhöht werden, wenn die Anfallskontrolle unzureichend ist (weniger als 50 % Reduktion der Anfallshäufigkeit). Individuelle Behandlungsentscheidungen werden vom Mannschaftsarzt getroffen, der eine spezielle Ausbildung in der Epilepsiebehandlung erhalten hat und sich mit dem Mannschaftsneurologen beraten kann. Patient und Familie werden bezüglich der Epilepsiebehandlung über Folgendes informiert;

• die Verzögerung des Wirkungseintritts und der Behandlungsverlauf;
• mögliche Nebenwirkungen und das Risiko dieser Symptome; unverzüglich Hilfe zu suchen, wenn diese belastend sind;
• das Risiko eines abrupten Absetzens/Entzugserscheinungen bei fehlenden Dosen;
• die Notwendigkeit einer regelmäßigen Nachsorge.

Beachtung

Indirekte (Pillenzählung) und direkte (AED-Blutspiegel) Methoden werden verwendet, um die Einhaltung der AED-Behandlung zu überprüfen. Freiwillige aus der Gemeinde werden geschult, um das Forschungsteam und das örtliche Gesundheitsteam bei der Nachsorge der Studienteilnehmer und bei der Überwachung der Einhaltung zu Hause der Teilnehmer zu unterstützen. Der Zentrumsbesuch in Woche 2 ist geplant, um auf Nebenwirkungen zu prüfen, um das Absetzen von der AED-Behandlung zu minimieren. Obwohl erwartet wird, dass nicht-konforme Patienten aufgrund der Randomisierung gleichmäßig auf die Behandlungsarme verteilt werden und daher das Ergebnis nicht beeinflussen, ist es wichtig, Anstrengungen zu unternehmen, um die Nicht-Compliance zu minimieren. Freiwillige aus der Gemeinde werden außerdem geschult, um nach Abschluss der Studie Ivermectin-Händler zu werden, die von der Gemeinde geleitet werden.

Endpunkte

Primärer Endpunkt ist der Anteil der Patienten, die nach 4 Monaten Anfallsfreiheit erreicht haben. Anfallsfreiheit wird definiert als keine Anfälle im letzten Monat der Studie (Monat 4). Sekundäre Endpunkte sind der Anteil der Patienten in Monat 4 mit einer Verringerung der Anfallshäufigkeit von >50 % im Vergleich zur berichteten Anfallshäufigkeit bei der Randomisierung und die Mikrofilarienlast, gemessen in Hautschnitten. Die Daten zur Anfallshäufigkeit werden ab Tag 1 mit Hilfe eines „Anfallstagebuchs“ erhoben. Die Verringerung der Anfälle wird zwischen Ivermectin- und Nicht-Ivermectin-Armen verglichen.

Baseline- und Follow-up-Verfahren

Zu Studienbeginn werden Informationen zu Anfallssemiologie, Häufigkeit, Risikofaktoren, Behandlungshistorie und Ivermectin-Behandlung in der Vergangenheit gesammelt. Eine vollständige körperliche und neurologische Untersuchung wird zusammen mit serologischen Tests und einer Hautschnittuntersuchung durchgeführt. Gewichts- und Größenmessungen werden durchgeführt und der Body-Mass-Index der Teilnehmer wird bei Studienbeginn und Nachuntersuchungen berechnet. Die Studienteilnehmer werden angewiesen, einen Anfallskalender auszufüllen und die Einnahme von AEDs aufzuzeichnen. Zwei Wochen nach der Randomisierung ist ein Zentrumsbesuch geplant, um mögliche Nebenwirkungen von AED zu beurteilen. Nebenwirkungen werden anhand eines strukturierten Fragebogens erfasst, der nach bekannten Nebenwirkungen von Phenobarbital, Carbamazepin oder Natriumvalproat fragt. Zur Beurteilung der Anfallshäufigkeit sind Zentrumsbesuche nach 2 Wochen, 1, 2, 3 und 4 Monaten geplant. Um den Nachsorgeverlust zu minimieren, verwenden wir GPS-Koordinaten, um die Studienteilnehmer zu lokalisieren. Während dieser Besuche werden neurologische und körperliche Untersuchungen wiederholt, unerwünschte Ereignisse werden bewertet und wir zählen AED-Pillen zur indirekten Messung der AED-Compliance. Beim 4. Besuch werden die Hautschnittuntersuchung und die OV-Serologie wiederholt. Zusätzlich werden die AED-Blutspiegel gemessen, um die AED-Compliance direkt zu beurteilen.

Wenn ein Teilnehmer nicht in der Lage ist, das Studienzentrum aufzusuchen, wird ein Hausbesuch durchgeführt, um die AED-Nutzung und die Anfallshäufigkeit zu überwachen.

Datenanalyse

Berechnung der Stichprobengröße

Es wird erwartet, dass eine 4-monatige Behandlung mit Antiepileptika (Phenobarbital, Carbamazepin oder Natriumvalproat) bei 50 % der Patienten zur Anfallsfreiheit führt (Erfahrung mit R Idro in Uganda). In einer in Rethy (Ituri) durchgeführten klinischen Studie zum Vergleich der Sicherheit und parasitologischen Wirksamkeit der Behandlung mit Moxidectin und Ivermectin bei Personen mit OV-Infektion, die keine antiepileptische Behandlung erhielten, waren 6 (80 %) von 7 Studienteilnehmern mit Epilepsie nach 4 Monaten anfallsfrei .

Nullhypothese: Die Wahrscheinlichkeit der Anfallsfreiheit nach 4 Monaten bei sofortiger Behandlung mit Ivermectin ist gleich der Wahrscheinlichkeit der Anfallsfreiheit nach Monaten bei verzögerter Behandlung mit Ivermectin. Wenn wir davon ausgehen, dass bei 50 % der Teilnehmer mit Phenobarbital allein nach 4 Monaten Anfallsfreiheit erreicht wird und dass bei zusätzlicher Behandlung mit Ivermectin 80 % der Patienten nach 4 Monaten Anfallsfreiheit erreichen, sind etwa 104 Probanden (52 pro Gruppe) erforderlich die Power von 90 % erreichen, um die Nullhypothese auf dem Signifikanzniveau von 5 % abzulehnen. In Anbetracht dessen, dass 5 % der Patienten für die Nachsorge verloren gehen, werden 110 Patienten in die Studie aufgenommen.

Alle vergleichenden Analysen basieren auf dem Intention-to-treat-Prinzip: Alle randomisierten Patienten werden entsprechend dem Ergebnis der Randomisierung in die Analyse eingeschlossen.

Für den primären Endpunkt wird die Nullhypothese getestet, indem der beobachtete Anteil der Antworten in Arm A mit dem entsprechenden Anteil in Arm B auf dem einseitigen Signifikanzniveau von 5 % verglichen wird, indem der Cochran-Mantel-Haenszel-Test zum Vergleich zweier unabhängiger Anteile verwendet wird. Der Cochran-Mantel-Haenszel-Test wird durchgeführt, um die Grundlinienhäufigkeit von Anfällen zu kontrollieren. Derselbe Test wird für den sekundären Endpunkt verwendet. Die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert der mikrofilaren Belastung der Haut in Monat 4 wird mittels des T-Tests analysiert. Die Anfallshäufigkeiten werden zwischen Teilnehmern mit und ohne positive Mikrofilarien-Hautschnitte im 4. Monat verglichen.

Patienten, die für die Nachsorge verloren sind, werden als Non-Responder betrachtet. Ebenso werden Patienten, bei denen das AED-Regime aufgrund einer zunehmenden Anzahl von Anfällen angepasst werden musste, als Non-Responder betrachtet. AED-Behandlungsänderungen aufgrund von Nebenwirkungen oder möglichen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln gelten nicht als Behandlungsversagen.

Datenverarbeitung und Aufzeichnungen

Alle relevanten klinischen Informationen werden auf Tablets gesammelt. Die Identität und Informationen der Studienteilnehmer werden vertraulich behandelt. Die Daten werden in eine webbasierte elektronische Datenbank eingegeben, die GCP-konform ist, wie von der International Conference on Harmonization (ICH) definiert, zugriffskontrolliert und Daten anonymisiert.

Überwachung, Aufsicht und Berichterstattung

Studiensponsor ist die Universität Antwerpen. Das Studienteam wird eine Schulung zum Protokoll für gute klinische und Laborpraxis (GCP, GCLP) und eine Schulung in speziellen Verfahren durchlaufen. Ein unabhängiger, erfahrener Monitor für klinische Studien wird die Studie überwachen und dem Sponsor Bericht erstatten. Die Überwachung umfasst die Überprüfung des Zustimmungsverfahrens, die Meldung klinischer Ereignisse, die Einhaltung der Protokoll-SOPs und die Einhaltung der Behandlung. Datenabfragen werden nach einem Qualitätsmanagementplan behandelt. Ein Datensicherheitsüberwachungsgremium wird eingerichtet, um die Sicherheit zu überprüfen, nicht die Wirksamkeit, da ein vorzeitiges Absetzen für die Wirksamkeit nicht in Betracht gezogen wird. Alle unerwünschten Reaktionen auf das Studienmedikament, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und Todesfälle werden dem Sponsor gemeldet.