盘尾丝虫病相关癫痫患者的伊维菌素治疗 (OAETREAT)

介绍

许多研究报告了癫痫（包括点头综合征 (NS)）与盘尾丝虫病之间的关联。 一项基于非洲人口调查的荟萃分析显示，癫痫患病率的变化与盘尾丝虫病患病率一致，盘尾丝虫病患病率每增加 10%，癫痫患病率平均增加 0.4%。 NS 是一种发生于盘尾丝虫病（河盲症）流行地区儿童的癫痫病，最初仅在南苏丹、乌干达和坦桑尼亚观察到。 NS 发生在以前健康的儿童中，年龄主要在 5-18 岁之间，其特征是点头，一种失张力性癫痫发作。 个人也可能出现其他类型的癫痫发作和发育迟缓。 NS 应被视为一系列盘尾丝虫病相关癫痫 (OAE) 疾病的一部分。 我们最近提出，这些癫痫病具有与盘尾丝虫 (OV) 感染相关的共同病因学因素，因此考虑将用于治疗盘尾丝虫病的伊维菌素作为 OAE 的治疗选择。

一剂伊维菌素可非常迅速地消灭微丝蚴。 一个数学模型预测微丝蚴病会在摄入伊维菌素后 24 小时减少一半。 因此，如果微丝蚴载量在引起 OAE 中起重要作用，则伊维菌素可能对癫痫发作频率也有快速影响。

伊维菌素治疗可能会降低 OAE 患者的癫痫发作频率 在 1992 年乌干达 Kabarole 地区的一项研究中，34/91 (37%) 名患者报告服用一剂伊维菌素 (150 µg/kg) 后癫痫发作的频率或严重程度有所降低). 接受伊维菌素治疗后，13 名 (14%) 人在 3.7 个月（平均）内没有癫痫发作。 51 例 (56%) 的癫痫发作没有变化，6 例 (7%) 的发作加重。 在刚果民主共和国最近的一项试验中，将 Moxidectin（一种半衰期比伊维菌素更长的抗 OV 实验药物）与伊维菌素进行比较，7 名感染 OV 的癫痫患者中有 6 名（80%）在使用 Moxidectin 或伊维菌素（随机码还没破解）。 在 18 个月的随访期间，一个人的癫痫发作频率显着降低。 在这个人身上，微丝蚴仍然存在于皮肤剪片中，尽管其水平低于盘尾丝虫病治疗前的水平。 在所有没有癫痫发作的受试者中，皮肤剪片也没有微丝蚴。

为了评估伊维菌素治疗是否可以减少癫痫发作的频率并导致癫痫发作消失，我们打算进行一项简短的概念验证随机临床试验，以比较立即伊维菌素治疗与延迟（4 个月后）伊维菌素治疗盘尾丝虫病感染的癫痫患者。 主要结果是 4 个月时无癫痫发作。 减轻癫痫负担将对非洲受影响成员家庭的生活质量和社会经济地位产生重大影响。 如果我们能够证明伊维菌素对癫痫发作频率的影响，这将是盘尾丝虫病引起癫痫的额外论据，因此我们应该加大努力消除盘尾丝虫病。

方法

学习规划

这是一项概念验证随机治疗试验，由 2 个治疗组组成，立即（A 组）和延迟（4 个月后）伊维菌素治疗（B 组）。 将使用基于计算机的、预先计划的癫痫发作分层随机列表的年龄和频率。 该试验将不会进行安慰剂对照，因为这将花费高昂，而且我们预计这不会对癫痫发作的报告产生重大影响，这是我们的主要结果。 双臂癫痫患者将根据刚果民主共和国当地的癫痫治疗指南额外接受抗癫痫药物 (AED)。 收集和分析数据的研究调查人员将对治疗不知情。

研究人群、环境和注册。

该试验将在刚果民主共和国伊图里省盘尾丝虫病流行区 Logo 卫生区的选定村庄进行，这些地区迄今尚未实施大规模伊维菌素管理，但国家盘尾丝虫病计划正计划开始社区定向分发2017年的伊维菌素。 我们小组在该领域的初步研究表明，OAE 的患病率估计约为 5%。

在开始之前，村长和社区卫生工作者将被告知我们研究的目的和细节。 获得许可后，我们的医疗队将访问该村并设立流动诊所。 在从患者和/或看护人那里以当地语言 (Alur) 获得知情同意后，将选择可能符合资格标准的患者并对其进行检查以进行筛选访视。 如果患者满足入组标准，他/她将被邀请参加治疗试验。 有关试验的详细信息以当地语言提供，并获得登记知情同意。

研究人群由 5 岁及以上患有盘尾丝虫病且没有其他明显的癫痫危险因素的癫痫患者组成。

癫痫患者 OV 感染筛查

获得知情同意后，将使用盘尾丝虫病 IgG4 快速检测（SD BIOLINE 盘尾丝虫病 IgG4 快速检测，Alere，Standard Diagnostics，Inc.；龙仁，大韩民国）检测癫痫患者是否存在寄生虫抗原 Ov16 抗体). 此外，将使用 Holtz 角膜巩膜穿孔器（2 毫米）从左右髂嵴截取皮肤片段。 每个受试者将使用一个灭菌冲头。 每个片段将在分析天平上称重，并在平底微量滴定板的孔中在等渗盐水中孵育 24 小时。 出现的微丝蚴将使用倒置显微镜计数。 将记录孵化前每个孔中的微丝蚴数量和相关皮肤剪片的重量。 皮肤微丝蚴 (mf) 密度的平均值 = mf 计数/所有 4 个皮肤剪片的剪片重量将被计算并记录为 mf/mg。 皮肤活组织检查将进一步储存在 90% 的乙醇中，以通过内部 PCR 方法测试 Ov。

当在皮肤剪片中检测到微丝蚴和/或检测到寄生虫抗原 Ov16 抗体时，将诊断为盘尾丝虫病感染。

为了确定符合条件的患有全身性强直阵挛发作的癫痫患者，我们将使用之前在国际癫痫患病率研究中使用的 10 项癫痫问卷。 根据国际抗癫痫联盟 (ILAE) 提出的定义，神经科医生将对根据此问卷确定为可能患有癫痫症的人进行检查，以做出准确的诊断。 癫痫病例将被定义为患者有 (1) 至少两次无缘无故且无发热的抽搐意识丧失，两次事件之间的最小时间差为 24 小时，或 (2) 一次无缘由的癫痫发作和概率未来癫痫发作的概率与 2 次无端癫痫发作后的一般复发风险相似。 关于癫痫发作年龄、癫痫发作频率、癫痫发作家族史的详细问题是基线问卷的一部分。

将对血液样本进行猪带绦虫抗体和抗原检测，但如果没有进行即时检测，结果只能在筛查后获得。 因此，这些测试结果不是资格标准的一部分。 但是，在分析结果时将考虑这些因素。

伊维菌素治疗策略

按照建议，将口服 1 剂 150 µg/kg 伊维菌素 (Mectizan®)，直接观察治疗 (DOT)。 伊维菌素通常耐受性良好。 伊维菌素的常见副作用包括发烧、瘙痒、皮疹、水肿、肌痛和头痛。

抗癫痫药物治疗策略

两个治疗组都将根据标准化方案接受抗癫痫治疗。 治疗将从苯巴比妥 100 毫克开始，每天一次，如果癫痫发作减少不足（癫痫发作频率减少不到 50%），2 个月后可以增加到每天 150-200 毫克。 如果有使用苯巴比妥的禁忌症（智力或行为障碍）或持续的副作用，卡马西平将被处方（成人初始剂量每天 100-200 毫克，维持剂量 400-1400 毫克，儿童初始剂量为 5 毫克/公斤/天，维持剂量 10-30 毫克/公斤天）。 对于与卡马西平相关的副作用，我们将从丙戊酸钠开始（成人初始剂量 400 mg/天，维持剂量 400-2000 mg/天，儿童初始剂量 15-20 mg/kg/天，维持剂量 15 -30 毫克/千克/天）。 对于卡马西平和丙戊酸钠，我们将为所有患者开出初始剂量，并在 2 周就诊时将其增加至最低维持剂量。 在剂量决定的副作用的情况下，允许减少剂量。 如果癫痫发作控制不充分（癫痫发作频率减少不到 50%），可能会在 2 个月的访视时增加剂量。 个人治疗决定将由接受过癫痫治疗特定培训的团队医生做出，并可以咨询团队神经科医生。 患者和家属将被告知以下有关癫痫治疗的信息；

• 起效的延迟和治疗的时间过程；
• 潜在的副作用和这些症状的风险；如果这些令人痛苦，要及时寻求帮助；
• 缺少剂量时突然停药/戒断症状的风险；
• 需要定期跟进。

遵守

将使用间接（药丸计数）和直接（AED 血液浓度）方法来检查是否符合 AED 治疗。 社区志愿者将接受培训，以协助研究团队和当地卫生团队对试验参与者进行跟进，并在参与者家中进行合规性监测。 安排第 2 周的中心访视以检查副作用，以最大程度地减少 AED 治疗的退出。 尽管由于随机化，不依从的患者预计会平均分布在治疗组中，因此不会影响结果，但重要的是要努力将不依从的情况降至最低。 社区志愿者也将接受培训，在完成试验后成为伊维菌素的社区定向经销商。

端点

主要终点是 4 个月后实现无癫痫发作的患者比例。 癫痫发作自由定义为试验的最后一个月（第 4 个月）没有癫痫发作。 次要终点是第 4 个月时癫痫发作频率与随机分组时报告的癫痫发作频率相比降低 >50% 的患者比例，以及在皮肤剪断中测量的微丝蚴负荷。 癫痫发作频率数据将从第 1 天开始使用“癫痫发作日记”收集。 将在伊维菌素和非伊维菌素组之间比较癫痫发作的减少。

基线和后续程序

在基线时，将收集关于癫痫发作的症状学、频率、危险因素、治疗史和过去伊维菌素治疗的信息。 全面的身体和神经系统检查将与血清学测试和皮肤切片检查一起进行。 将进行体重和身高测量，并在基线和随访时计算参与者的体重指数。将指导试验参与者如何填写癫痫发作日历和记录 AED 的摄入量。 随机分组后两周，安排一次中心访问以评估 AED 的潜在副作用。 将使用结构化问卷记录副作用，询问苯巴比妥、卡马西平或丙戊酸钠的已知副作用。 为评估癫痫发作频率，安排在 2 周、1、2、3 和 4 个月后访问中心。 为了尽量减少后续损失，我们使用 GPS 坐标来定位研究参与者。 在这些访问期间，将重复进行神经系统和身体检查，评估不良事件，我们将计算 AED 药片以间接测量 AED 依从性。 在第 4 次就诊时，将重复皮肤切片检查和 OV 血清学检查。 此外，将测量 AED 血液水平以直接评估 AED 依从性。

如果参与者无法访问研究中心，将进行家访以监测 AED 的使用和癫痫发作频率。

数据分析

样本量计算

预计 4 个月的 AEDs（苯巴比妥、卡马西平或丙戊酸钠）治疗将使 50% 的患者无癫痫发作（乌干达 R Idro 的经验）。 在 Rethy (Ituri) 进行的一项临床试验中，比较莫西菌素与伊维菌素治疗未接受抗癫痫治疗的 OV 感染者的安全性和寄生虫学疗效，7 名癫痫试验参与者中有 6 名 (80%) 在 4 个月时无癫痫发作.

零假设：立即使用伊维菌素治疗 4 个月时无癫痫发作的概率等于延迟伊维菌素治疗后 4 个月无癫痫发作的概率。 如果我们预计 50% 的单独使用苯巴比妥的参与者将在 4 个月时实现无癫痫发作，并且通过额外的伊维菌素治疗 80% 的患者将在 4 个月时实现无癫痫发作，则需要大约 104 名受试者（每组 52 名）达到 90% 的功效以拒绝 5% 显着性水平的原假设。 考虑到 5% 的患者将失访，110 名患者将被纳入试验。

所有比较分析都将基于意向性治疗原则：所有随机分组的患者都将根据随机分组的结果纳入分析。

对于主要终点，将通过使用 Cochran Mantel Haenszel 检验比较两个独立比例，在单侧 5% 显着性水平下比较观察到的 A 组响应比例与 B 组相应比例来检验零假设。 Cochran Mantel Haenszel 测试将控制癫痫发作的基线频率。 次要终点将使用相同的测试。 第 4 个月皮肤微丝蚴负荷的变化与基线将通过 T 检验进行分析。 在第 4 个月时，将比较有和没有微丝蚴皮肤剪片阳性的参与者的癫痫发作频率。

失访患者将被视为无反应者。 同样，由于癫痫发作次数增加而必须调整 AED 方案的患者将被视为无反应者。 由于副作用或可能与其他药物的相互作用而改变 AED 治疗不会被视为治疗失败。

数据处理和记录保存

所有相关的临床信息都将收集在平板电脑上。 试验参与者的身份和信息是保密的。 数据将输入基于网络的电子数据库，该数据库符合国际协调会议 (ICH) 定义的 GCP，该数据库受访问控制且数据匿名。

监测、监督和报告

试验赞助商是安特卫普大学。 研究团队将接受良好临床和实验室规范（GCP、GCLP 培训）协议培训和特殊程序培训。 一位经验丰富的独立临床试验监督员将监督试验并向主办方报告。 监测将包括检查同意程序、临床事件报告、对协议 SOP 的遵守情况和治疗依从性。 数据查询将根据质量管理计划进行处理。 将成立一个数据安全监测委员会来审查安全性，而不是审查有效性，因为不考虑为有效性而提前停止。 所有不良研究药物反应、严重不良事件和死亡都将报告给主办方。