Tratamento com Ivermectina em Pacientes com Epilepsia Associada à Oncocercose (OAETREAT)

Introdução

Muitos estudos relataram uma associação entre epilepsia, incluindo a síndrome do nodding (SN) e oncocercose. Uma meta-análise de inquéritos populacionais africanos mostrou uma variação na prevalência de epilepsia consistente com a prevalência de oncocercose, com a prevalência de epilepsia aumentando, em média, 0,4% para cada aumento de 10% na prevalência de oncocercose. A SN é uma doença epiléptica que ocorre em crianças em regiões endêmicas de oncocercose (cegueira dos rios), inicialmente observada apenas no Sudão do Sul, Uganda e Tanzânia. A SN ocorre em crianças previamente saudáveis, com idade principalmente entre 5-18 anos e é caracterizada por aceno de cabeça, uma crise epiléptica atônica. Os indivíduos também podem desenvolver outros tipos de convulsões e crescimento atrofiado. A SN deve ser considerada parte de um espectro de distúrbios epiléticos (OAE) associados à oncocercose. Recentemente, sugerimos que esses distúrbios epilépticos compartilham fatores etiológicos relacionados à infecção por Onchocerca volvulus (OV) e, portanto, consideramos a Ivermectina, usada para tratar a oncocercose, como uma opção de tratamento para as EOA.

Uma dose de Ivermectina elimina as microfilárias muito rapidamente. Um modelo matemático previu que a microfilariaedermia seria reduzida pela metade 24 horas após a ingestão de Ivermectina. Portanto, se a carga de microfilárias desempenha um papel importante na causa das EOA, pode ser que a Ivermectina também tenha um efeito rápido na frequência das convulsões.

O tratamento com ivermectina pode diminuir a frequência de convulsões em pacientes com EOA Em um estudo no distrito de Kabarole em Uganda em 1992, 34/91 (37%) pacientes relataram alguma diminuição na frequência ou gravidade das convulsões após uma dose de Ivermectina (150 µg/kg ). Após serem tratados com Ivermectina, 13 (14%) indivíduos não tiveram convulsões por 3,7 meses (em média). As convulsões permaneceram inalteradas em 51 (56%) e pioraram em 6 (7%). Em um estudo recente na RDC, comparando Moxidectina (uma droga experimental anti-OV com meia-vida mais longa que a Ivermectina) com Ivermectina, 6 (80%) de 7 pacientes infestados por OV com epilepsia ficaram livres de crises após o tratamento com Moxidectina ou Ivermectina (o código de randomização ainda não foi quebrado). Em uma pessoa, a frequência de convulsões foi significativamente reduzida durante o período de acompanhamento de 18 meses. Nesta pessoa, as microfilárias permaneceram presentes nos recortes de pele, embora em um nível menor do que antes do tratamento da oncocercose. Em todos os indivíduos que ficaram livres de convulsões, os recortes de pele também ficaram livres de microfilárias.

Para avaliar se o tratamento com Ivermectina pode reduzir a frequência de convulsões e levar à ausência de convulsões, pretendemos conduzir uma pequena prova de conceito de ensaio clínico randomizado para comparar o tratamento imediato com Ivermectina com o tratamento tardio (após 4 meses) com Ivermectina em pessoas infestadas de oncocercose com epilepsia. O desfecho primário é ausência de convulsões em 4 meses. Reduzir o fardo da epilepsia terá um grande impacto na qualidade de vida e no status socioeconômico das famílias com membros afetados na África. Se formos capazes de demonstrar um efeito da Ivermectina na frequência das convulsões, isso seria um argumento extra de que a oncocercose está causando epilepsia e que, portanto, devemos aumentar nossos esforços para eliminar a oncocercose.

Métodos

Design de estudo

Este é um estudo de tratamento randomizado de prova de conceito que consiste em 2 braços de tratamento, tratamento imediato (braço A) e tratamento tardio (4 meses depois) com Ivermectina (braço B). Será usada uma lista de randomização estratificada pré-planejada baseada em computador para idade e frequência de convulsões. O estudo não será controlado por placebo, pois isso será caro e não esperamos que isso influencie muito o relato de convulsões, nosso desfecho primário. Pacientes com epilepsia em ambos os braços receberão adicionalmente drogas antiepilépticas (DAE) seguindo as diretrizes locais de tratamento de epilepsia na RDC. Os investigadores do estudo que coletam e analisam os dados serão cegos para o tratamento.

População do estudo, ambiente e matrícula.

O ensaio será realizado em aldeias selecionadas na zona de saúde do Logo, uma região endêmica de oncocercose na província de Ituri, na RDC, em áreas onde até agora a administração em massa de Ivermectina não foi implementada, mas onde o programa nacional de oncocercose está planejando iniciar a distribuição dirigida à comunidade de Ivermectina em 2017. Estudos piloto do nosso grupo nesta área mostram estimativas de prevalência de EOA de aproximadamente 5%.

Antes de começar, o chefe da aldeia e os agentes comunitários de saúde serão informados sobre o propósito e as especificidades do nosso estudo. Quando a permissão for obtida, nossa equipe médica visitará a aldeia e montará uma clínica móvel. Os pacientes que podem atender aos critérios de elegibilidade são selecionados e examinados para uma visita de triagem após o consentimento informado ser obtido do paciente e/ou cuidador no idioma local (Alur). Se o paciente atender aos critérios de inscrição, ele/ela será convidado a participar do estudo de tratamento. Informações detalhadas sobre o estudo são fornecidas no idioma local e o consentimento informado para inscrição é obtido.

A população do estudo consiste em pacientes com epilepsia de 5 anos ou mais com oncocercose e sem outros fatores de risco óbvios para epilepsia.

Triagem de pacientes com epilepsia para infecção por OV

Após a obtenção do consentimento informado, os candidatos do estudo com epilepsia serão testados quanto à presença de anticorpos para o antígeno do parasita Ov16 com o teste rápido Onchocercosis IgG4 (SD BIOLINE Onchocercosis IgG4 rapid test, Alere, Standard Diagnostics, Inc.; Yongin, República da Coreia ). Além disso, será feito um recorte de pele das cristas ilíacas esquerda e direita com um punch corneoescleral Holtz (2mm). Um soco esterilizado será usado por sujeito. Cada recorte será pesado em balança analítica e incubado por 24 horas em solução salina isotônica em um poço de uma placa de microtitulação de fundo plano. As microfilárias que emergiram serão contadas em microscópio invertido. O número de microfilárias em cada poço e o peso do recorte de pele associado antes da incubação serão registrados. A média da densidade microfilária da pele (mf) = contagem de mf/peso do recorte em todos os 4 recortes de pele será calculada e registrada como mf/mg. As biópsias de pele serão armazenadas em etanol a 90% para serem testadas para Ov por um método de PCR interno.

O diagnóstico de infecção por oncocercose será feito quando microfilárias forem detectadas em fragmentos de pele e/ou anticorpos para o antígeno do parasita Ov16 forem detectados.

Para identificar pacientes elegíveis com epilepsia com crises tônico-clônicas generalizadas, usaremos um Questionário de Epilepsia de 10 itens previamente usado em estudos internacionais de prevalência de epilepsia. Uma pessoa identificada com base neste questionário como possivelmente uma pessoa com epilepsia será examinada por um neurologista para fazer um diagnóstico preciso de acordo com as definições propostas pela Liga Internacional Contra a Epilepsia (ILAE). Um caso de epilepsia será definido como um paciente que teve (1) pelo menos duas vezes, não provocada e sem febre, perda de consciência com convulsões com uma diferença de tempo mínima de 24h entre os dois eventos ou (2) uma crise não provocada e uma probabilidade de convulsões futuras semelhante ao risco geral de recorrência após 2 convulsões não provocadas. Perguntas detalhadas, entre outras, sobre a idade de início das crises, frequência das crises e histórico familiar de crises fazem parte do questionário inicial.

Amostras de sangue serão testadas para anticorpos e antígeno de Taenia solium, mas na ausência de um teste de ponto de atendimento, os resultados só estarão disponíveis após a triagem. Portanto, esses resultados de teste não fazem parte dos critérios de elegibilidade. No entanto, eles serão levados em consideração na análise dos resultados.

Estratégia de tratamento com ivermectina

Seguindo as recomendações 1 dose de 150 µg/kg de Ivermectina (Mectizan®) será administrada por via oral, o tratamento será diretamente observado (DOT). A ivermectina é geralmente bem tolerada. Os efeitos colaterais comuns da ivermectina incluem febre, coceira, erupção cutânea, edema, mialgia e dor de cabeça.

Estratégia de tratamento com drogas antiepilépticas

Ambos os braços de tratamento receberão tratamento antiepiléptico de acordo com um protocolo padronizado. O tratamento começará com fenobarbital 100 mg uma vez ao dia, que pode ser aumentado para 150-200 mg por dia após 2 meses se houver redução insuficiente das crises (menos de 50% de redução da frequência das crises). Se houver contra-indicações para o uso de fenobarbital (distúrbios intelectuais ou comportamentais) ou efeitos colaterais persistentes, a carbamazepina será prescrita (em adultos dose inicial 100-200 mg por dia, dose de manutenção 400-1400 mg, em crianças dose inicial é 5 mg/dia kg/dia, dose de manutenção 10-30 mg/kg dia). No caso de efeitos colaterais relacionados à carbamazepina iniciaremos com valproato de sódio (em adultos dose inicial 400 mg/dia, dose de manutenção 400-2000 mg/dia, em crianças dose inicial 15-20 mg/kg/dia e dose de manutenção 15 -30 mg/kg/dia). No caso de carbamazepina e valproato de sódio, iremos prescrever a dose inicial em todos os pacientes e aumentá-la para a menor dose de manutenção na visita de 2 semanas. Em caso de efeitos secundários determinados pela dose, é permitida a redução da dose. A dose pode ser aumentada na visita de 2 meses se houver controle insuficiente das convulsões (menos de 50% de redução na frequência das convulsões). As decisões de tratamento individual serão tomadas pelo médico da equipe que recebeu treinamento específico no tratamento da epilepsia e pode consultar o neurologista da equipe. O paciente e a família serão informados sobre o seguinte em relação ao tratamento da epilepsia;

• o atraso no início do efeito e o tempo de duração do tratamento;
• efeitos colaterais potenciais e o risco desses sintomas; procurar ajuda prontamente se estes forem angustiantes;
• o risco de sintomas abruptos de descontinuação/abstinência em doses perdidas;
• a necessidade de acompanhamento regular.

Observância

Métodos indiretos (contagem de pílulas) e diretos (níveis sanguíneos de DEA) serão usados ​​para verificar a adesão ao tratamento com DEA. Voluntários da comunidade serão treinados para auxiliar a equipe de pesquisa e a equipe de saúde local no acompanhamento dos participantes do estudo e no monitoramento da adesão na casa dos participantes. A visita ao centro na semana 2 está programada para verificar os efeitos colaterais, a fim de minimizar a retirada do tratamento com DAE. Embora se espere que os pacientes não aderentes sejam igualmente distribuídos entre os grupos de tratamento por causa da randomização e, portanto, não influenciem o resultado, é importante se esforçar para minimizar a não adesão. Voluntários comunitários também serão treinados para se tornarem distribuidores comunitários de Ivermectina após a conclusão do estudo.

Terminais

O desfecho primário é a proporção de pacientes que alcançaram a ausência de convulsões após 4 meses. Liberdade de convulsões será definida como nenhuma convulsão no último mês do julgamento (mês 4). Os endpoints secundários são a proporção de pacientes no mês 4 com >50% de redução na frequência de convulsões em comparação com a frequência de convulsões relatada na randomização e carga microfilária medida em recorte de pele. Os dados de frequência de convulsão serão coletados a partir do dia 1 usando um "diário de convulsão". A redução de convulsões será comparada entre os braços de Ivermectina e não-Ivermectina.

Procedimentos de linha de base e acompanhamento

Na linha de base, serão coletadas informações sobre semiologia, frequência, fatores de risco, histórico de tratamento e tratamento com Ivermectina no passado. Um exame físico e neurológico completo será realizado juntamente com testes sorológicos e exame de recorte da pele. As medições de peso e altura serão realizadas e o índice de massa corporal dos participantes será calculado na linha de base e nas visitas de acompanhamento. Os participantes do estudo serão instruídos sobre como preencher um calendário de convulsões e registrar a ingestão de AEDs. Duas semanas após a randomização, uma visita ao centro é agendada para avaliar os possíveis efeitos colaterais do AED. Os efeitos colaterais serão registrados usando um questionário estruturado sobre os efeitos colaterais conhecidos do fenobarbital, carbamazepina ou valproato de sódio. Para avaliar a frequência das crises, as visitas ao centro são agendadas após 2 semanas, 1, 2, 3 e 4 meses. Para minimizar a perda de acompanhamento, usamos coordenadas de GPS para localizar os participantes do estudo. Durante essas visitas, o exame neurológico e físico será repetido, os eventos adversos serão avaliados e contaremos os comprimidos de DEA para medição indireta da adesão ao DEA. Na 4ª visita, o exame de recorte da pele e a sorologia OV serão repetidos. Além disso, os níveis sanguíneos de AED serão medidos para avaliar diretamente a adesão ao AED.

Se um participante não puder visitar o centro de estudo, uma visita domiciliar será realizada para monitorar o uso do DEA e a frequência das convulsões.

Análise de dados

Cálculo do tamanho da amostra

Espera-se que 4 meses de tratamento com AEDs (fenobarbital, carbamazepina ou valproato de sódio) levem à ausência de convulsões em 50% dos pacientes (experiência de R Idro em Uganda). Em um ensaio clínico realizado em Rethy (Ituri) comparando a segurança e a eficácia parasitológica do tratamento com Moxidectina versus Ivermectina em pessoas com infecção OV que não receberam tratamento antiepiléptico, 6 (80%) dos 7 participantes do estudo com epilepsia estavam livres de crises em 4 meses .

Hipótese nula: A probabilidade de ausência de convulsão em 4 meses para tratamento imediato com Ivermectina é igual à probabilidade de ausência de convulsão em meses para tratamento tardio com Ivermectina. Se esperarmos que a ausência de convulsões em 4 meses seja obtida em 50% dos participantes apenas com fenobarbital e que, com o tratamento adicional com Ivermectina, 80% dos pacientes atinjam a ausência de convulsão em 4 meses, cerca de 104 indivíduos (52 por grupo) são necessários para atingir o poder de 90% para rejeitar a hipótese nula no nível de significância de 5%. Considerando que 5% dos pacientes serão perdidos no acompanhamento, 110 pacientes serão incluídos no estudo.

Todas as análises comparativas serão baseadas no princípio de intenção de tratar: todos os pacientes randomizados serão incluídos na análise de acordo com o resultado da randomização.

Para o endpoint primário, a hipótese nula será testada comparando a proporção observada de respostas no braço A com a proporção correspondente no braço B no nível de significância unilateral de 5% usando o teste Cochran Mantel Haenszel para comparação de duas proporções independentes. O teste Cochran Mantel Haenszel será realizado controlando a frequência basal de convulsões. O mesmo teste será usado para o ponto final secundário. A alteração versus linha de base na carga micofilarial da pele no mês 4 será analisada por meio do teste t. As frequências de convulsões serão comparadas entre os participantes com e sem recortes de pele positivos para microfilárias no mês 4.

Os pacientes perdidos no acompanhamento serão considerados como não respondedores. Da mesma forma, os pacientes para os quais o esquema de DAE teve que ser adaptado devido a um número crescente de convulsões serão considerados como não respondedores. Alterações no tratamento de DAE devido a efeitos colaterais ou possíveis interações com outros medicamentos não serão consideradas uma falha no tratamento.

Tratamento de dados e manutenção de registros

Todas as informações clínicas relevantes serão coletadas nos comprimidos. A identidade e as informações dos participantes do estudo são mantidas em sigilo. Os dados serão inseridos em um banco de dados eletrônico baseado na web, compatível com GCP, conforme definido pela Conferência Internacional de Harmonização (ICH), que é controlado por acesso e dados anonimizados.

Monitoramento, Supervisão e Relatórios

O patrocinador do estudo é a Universidade de Antuérpia. A equipe do estudo passará por treinamento de protocolo de Boas Práticas Clínicas e Laboratoriais (GCP, GCLP) e treinamento em procedimentos especiais. Um monitor de estudo clínico experiente e independente monitorará o estudo e relatará ao Patrocinador. O monitoramento incluirá a verificação do procedimento de consentimento, relatórios de eventos clínicos, conformidade com os POPs do protocolo e adesão ao tratamento. As consultas de dados serão tratadas de acordo com um plano de gerenciamento de qualidade. Um Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados será estabelecido para revisar a segurança, não para eficácia, pois a interrupção precoce da eficácia não é considerada. Todas as reações adversas aos medicamentos do estudo, eventos adversos graves e mortes serão relatados ao Patrocinador.