Tratamiento con ivermectina en pacientes con epilepsia asociada a oncocercosis (OAETREAT)

Introducción

Muchos estudios han informado una asociación entre la epilepsia, incluido el síndrome de asentir con la cabeza (NS), y la oncocercosis. Un metanálisis de encuestas basadas en la población africana mostró una variación en la prevalencia de la epilepsia consistente con la prevalencia de la oncocercosis, con un aumento de la prevalencia de la epilepsia, en promedio, en un 0,4 % por cada aumento del 10 % en la prevalencia de la oncocercosis. NS es un trastorno epiléptico que ocurre en niños en regiones endémicas de oncocercosis (ceguera de los ríos), inicialmente solo observado en Sudán del Sur, Uganda y Tanzania. El SN ocurre en niños previamente sanos, con edades principalmente entre 5 y 18 años y se caracteriza por asentir con la cabeza, un ataque epiléptico atónico. Las personas también pueden desarrollar otros tipos de convulsiones y retraso en el crecimiento. El NS debe considerarse parte de un espectro de trastornos epilépticos asociados a la oncocercosis (OAE). Recientemente sugerimos que estos trastornos epilépticos comparten factores etiológicos relacionados con la infección por Onchocerca volvulus (OV) y, por lo tanto, consideramos la ivermectina, utilizada para tratar la oncocercosis, como una opción de tratamiento para la OAE.

Una dosis de Ivermectina elimina muy rápidamente las microfilarias. Un modelo matemático predijo que la microfilariaedermia se reduciría a la mitad 24 h después de la toma de Ivermectina. Por lo tanto, si la carga de microfilarias juega un papel importante en la causa de la OEA, es posible que la ivermectina también tenga un efecto rápido sobre la frecuencia de las convulsiones.

El tratamiento con ivermectina puede disminuir la frecuencia de las convulsiones en pacientes con OAE En un estudio en el distrito de Kabarole en Uganda en 1992, 34/91 (37%) pacientes informaron alguna disminución en la frecuencia o la gravedad de las convulsiones después de una dosis de Ivermectina (150 µg/kg). ). Después de ser tratados con ivermectina, 13 (14%) personas no tuvieron convulsiones durante 3,7 meses (en promedio). Las convulsiones no cambiaron en 51 (56%) y empeoraron en 6 (7%). En un ensayo reciente en la República Democrática del Congo, en el que se comparó la moxidectina (un fármaco experimental anti-OV con una vida media más larga que la ivermectina) con la ivermectina, 6 (80 %) de los 7 pacientes con epilepsia infestados por OV quedaron libres de convulsiones después del tratamiento con moxidectina o Ivermectina (el código de aleatorización aún no se ha descifrado). En una persona, la frecuencia de las convulsiones se redujo significativamente durante el período de seguimiento de 18 meses. En esta persona, las microfilarias permanecieron presentes en los cortes de piel, aunque a un nivel más bajo que antes del tratamiento de la oncocercosis. En todos los sujetos que quedaron libres de convulsiones, los cortes de piel también quedaron libres de microfilarias.

Para evaluar si el tratamiento con ivermectina puede reducir la frecuencia de las convulsiones y conducir a la ausencia de convulsiones, tenemos la intención de realizar un breve ensayo clínico aleatorizado de prueba de concepto para comparar el tratamiento inmediato con ivermectina con el tratamiento tardío (después de 4 meses) con ivermectina en personas infestadas de oncocercosis con epilepsia. El resultado primario es la ausencia de convulsiones a los 4 meses. Reducir la carga de la epilepsia tendrá un gran impacto en la calidad de vida y el estatus socioeconómico de las familias con miembros afectados en África. Si somos capaces de demostrar un efecto de la ivermectina sobre la frecuencia de las convulsiones, sería un argumento adicional de que la oncocercosis está causando epilepsia y que, por lo tanto, debemos aumentar nuestros esfuerzos para eliminar la oncocercosis.

Métodos

Diseño del estudio

Este es un ensayo de tratamiento aleatorizado de prueba de concepto que consta de 2 brazos de tratamiento, inmediato (brazo A) y diferido (4 meses después) de tratamiento con ivermectina (brazo B). Se utilizará una lista de aleatorización estratificada por edad y frecuencia de convulsiones planificada previamente y basada en computadora. El ensayo no será controlado con placebo ya que será costoso y no esperamos que esto influya en gran medida en el informe de convulsiones, nuestro resultado primario. Los pacientes con epilepsia en ambos brazos recibirán además medicamentos antiepilépticos (AED) siguiendo las pautas locales de tratamiento de la epilepsia en la República Democrática del Congo. Los investigadores del estudio que recopilan y analizan los datos estarán cegados para el tratamiento.

Estudio de población, entorno e inscripción.

El ensayo se llevará a cabo en aldeas seleccionadas en la zona de salud de Logo, una región endémica de oncocercosis en la provincia de Ituri en la República Democrática del Congo en áreas donde hasta ahora no se ha implementado la administración masiva de ivermectina, pero donde el programa nacional de oncocercosis planea comenzar la distribución dirigida a la comunidad de Ivermectina en 2017. Los estudios piloto de nuestro grupo en esta área muestran estimaciones de prevalencia de OAE de aproximadamente el 5%.

Antes de comenzar, el jefe de la aldea y los trabajadores de salud comunitarios serán informados sobre el propósito y los detalles de nuestro estudio. Cuando se obtenga el permiso, nuestro equipo médico visitará el pueblo y establecerá una clínica móvil. Los pacientes que pueden cumplir con los criterios de elegibilidad se seleccionan y examinan para una visita de selección después de obtener el consentimiento informado del paciente o del cuidador en el idioma local (Alur). Si el paciente cumple con los criterios de inscripción, se le invita a participar en el ensayo de tratamiento. La información detallada sobre el ensayo se proporciona en el idioma local y se obtiene el consentimiento informado de inscripción.

La población del estudio consta de pacientes con epilepsia de 5 años o más con oncocercosis y sin otros factores de riesgo evidentes para la epilepsia.

Detección de pacientes con epilepsia para infección por OV

Después de obtener el consentimiento informado, los candidatos del ensayo con epilepsia serán examinados para detectar la presencia de anticuerpos contra el antígeno del parásito Ov16 con la prueba rápida Onchocercosis IgG4 (prueba rápida SD BIOLINE Onchocercosis IgG4, Alere, Standard Diagnostics, Inc.; Yongin, República de Corea ). Además, se tomará un corte de piel de las crestas ilíacas izquierda y derecha con un sacabocados corneoescleral Holtz (2 mm). Se utilizará un punzón esterilizado por sujeto. Cada corte se pesará en una balanza analítica y se incubará durante 24 horas en solución salina isotónica en un pocillo de una placa de microtitulación de fondo plano. Las microfilarias que surgieron se contarán utilizando un microscopio invertido. Se registrará el número de microfilarias en cada pocillo y el peso del corte de piel asociado antes de la incubación. La media de la densidad de microfilarias de la piel (mf) = recuento de mf/peso del corte en los 4 cortes de piel se calculará y registrará como mf/mg. Las biopsias de piel se almacenarán además en etanol al 90 % para analizarlas en busca de Ov mediante un método interno de PCR.

El diagnóstico de infección por Oncocercosis se realizará cuando se detecten microfilarias en un corte de piel y/o se detecten anticuerpos contra el antígeno del parásito Ov16.

Para identificar a los pacientes con epilepsia elegibles con convulsiones tónico clónicas generalizadas, utilizaremos un Cuestionario de epilepsia de 10 ítems utilizado previamente en estudios internacionales de prevalencia de epilepsia. Una persona identificada en base a este cuestionario como posiblemente una persona con epilepsia será examinada por un neurólogo para hacer un diagnóstico preciso de acuerdo con las definiciones propuestas por la Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE). Un caso de epilepsia se definirá como un paciente que tuvo (1) al menos dos veces, sin provocación y sin fiebre, perdió el conocimiento con convulsiones con una diferencia de tiempo mínima de 24 horas entre los dos eventos o (2) una convulsión no provocada y una probabilidad de futuras convulsiones similar al riesgo de recurrencia general después de 2 convulsiones no provocadas. Preguntas detalladas, entre otras, sobre la edad de inicio de las convulsiones, la frecuencia de las convulsiones y los antecedentes familiares de convulsiones forman parte del cuestionario de referencia.

Las muestras de sangre se analizarán para detectar anticuerpos y antígenos de Taenia solium, pero en ausencia de una prueba en el punto de atención, los resultados solo estarán disponibles después de la detección. Por lo tanto, estos resultados de las pruebas no forman parte de los criterios de elegibilidad. Sin embargo, se tendrán en cuenta en el análisis de los resultados.

Estrategia de tratamiento con ivermectina

Siguiendo las recomendaciones se administrará 1 dosis de 150 µg/kg de Ivermectina (Mectizan®) por vía oral, el tratamiento será directamente observado (DOT). La ivermectina es generalmente bien tolerada. Los efectos secundarios comunes de la ivermectina incluyen fiebre, picazón, erupción cutánea, edema, mialgia y dolor de cabeza.

Estrategia de tratamiento con fármacos antiepilépticos

Ambos brazos de tratamiento recibirán tratamiento antiepiléptico según un protocolo estandarizado. El tratamiento comenzará con 100 mg de fenobarbital una vez al día, que se puede aumentar a 150-200 mg por día después de 2 meses si la reducción de las convulsiones es insuficiente (menos del 50 % de reducción de la frecuencia de las convulsiones). Si existen contraindicaciones para el uso de fenobarbital (trastornos intelectuales o del comportamiento) o efectos secundarios persistentes, se prescribirá carbamazepina (en adultos dosis inicial 100-200 mg al día, dosis de mantenimiento 400-1400 mg, en niños dosis inicial 5 mg/día). kg/día, dosis de mantenimiento 10-30 mg/kg día). En el caso de efectos secundarios relacionados con la carbamazepina comenzaremos con valproato de sodio (en adultos dosis inicial 400 mg/día, dosis de mantenimiento 400-2000 mg/día, en niños dosis inicial 15-20 mg/kg/día y dosis de mantenimiento 15 -30 mg/kg/día). En el caso de carbamazepina y valproato de sodio, prescribiremos la dosis inicial en todos los pacientes y la aumentaremos a la dosis de mantenimiento más baja en la visita de 2 semanas. En caso de efectos secundarios determinados por la dosis, se permite la reducción de la dosis. La dosis puede aumentarse en la visita de los 2 meses si el control de las convulsiones es insuficiente (menos del 50 % de reducción en la frecuencia de las convulsiones). Las decisiones de tratamiento individual las tomará el médico del equipo que haya recibido capacitación específica en el tratamiento de la epilepsia y pueda consultar con el neurólogo del equipo. Se informará al paciente y la familia sobre lo siguiente con respecto al tratamiento de la epilepsia;

• el retraso en el inicio del efecto y el curso temporal del tratamiento;
• efectos secundarios potenciales y el riesgo de estos síntomas; buscar ayuda con prontitud si estos son angustiosos;
• el riesgo de interrupción abrupta/síntomas de abstinencia al omitir dosis;
• la necesidad de un seguimiento periódico.

Cumplimiento

Se utilizarán métodos indirectos (recuento de pastillas) y directos (niveles de AED en sangre) para verificar el cumplimiento del tratamiento con AED. Se capacitará a los voluntarios de la comunidad para ayudar al equipo de investigación y al equipo de salud local con el seguimiento de los participantes del ensayo y para el control del cumplimiento en el hogar de los participantes. La visita al centro en la semana 2 está programada para verificar los efectos secundarios a fin de minimizar la abstinencia del tratamiento con DEA. Aunque se espera que los pacientes que no cumplan se distribuyan equitativamente entre los brazos de tratamiento debido a la aleatorización y, por lo tanto, no influyan en el resultado, es importante esforzarse por minimizar el incumplimiento. Los voluntarios de la comunidad también recibirán capacitación para convertirse en distribuidores de ivermectina dirigidos por la comunidad después de completar la prueba.

Puntos finales

El punto final primario es la proporción de pacientes que lograron la ausencia de convulsiones después de 4 meses. La ausencia de convulsiones se definirá como ausencia de convulsiones el último mes del ensayo (mes 4). Los criterios de valoración secundarios son la proporción de pacientes en el mes 4 con una reducción >50 % en la frecuencia de las convulsiones en comparación con la frecuencia de las convulsiones informada en la aleatorización y la carga de microfilarias medida en un corte de piel. Los datos de frecuencia de convulsiones se recopilarán a partir del día 1 mediante un "diario de convulsiones". La reducción de las convulsiones se comparará entre los brazos con ivermectina y sin ivermectina.

Procedimientos de referencia y de seguimiento

Al inicio del estudio, se recopilará información sobre la semiología de las convulsiones, la frecuencia, los factores de riesgo, el historial de tratamiento y el tratamiento con ivermectina en el pasado. Se realizará un examen físico y neurológico completo junto con pruebas serológicas y un examen de corte de piel. Se realizarán mediciones de peso y altura y se calculará el índice de masa corporal de los participantes al inicio y en las visitas de seguimiento. Se indicará a los participantes del ensayo cómo completar un calendario de convulsiones y registrar la ingesta de AED. Dos semanas después de la aleatorización, se programa una visita al centro para evaluar los posibles efectos secundarios del DEA. Los efectos secundarios se registrarán mediante un cuestionario estructurado que indaga sobre los efectos secundarios conocidos del fenobarbital, la carbamazepina o el valproato de sodio. Para evaluar la frecuencia de las crisis, se programan visitas al centro a las 2 semanas, 1, 2, 3 y 4 meses. Para minimizar la pérdida durante el seguimiento, usamos coordenadas de GPS para ubicar a los participantes del estudio. Durante estas visitas se repetirá el examen neurológico y físico, se evaluarán los eventos adversos y se contarán las pastillas de AED para la medición indirecta del cumplimiento de AED. En la 4ª visita, se repetirá el examen de corte de piel y la serología VO. Además, se medirán los niveles de AED en sangre para evaluar directamente el cumplimiento de AED.

Si un participante no puede visitar el centro de estudio, se realizará una visita domiciliaria para controlar el uso de DEA y la frecuencia de las convulsiones.

Análisis de los datos

Cálculo del tamaño de la muestra

Se espera que 4 meses de tratamiento con FAE (fenobarbital, carbamazepina o valproato de sodio) conduzcan a la ausencia de convulsiones en el 50 % de los pacientes (experiencia de R Idro en Uganda). En un ensayo clínico realizado en Rethy (Ituri) que comparó la seguridad y la eficacia parasitológica del tratamiento con moxidectina frente a ivermectina en personas con infección por VO que no recibían tratamiento antiepiléptico, 6 (80 %) de 7 participantes del ensayo con epilepsia estaban libres de convulsiones a los 4 meses .

Hipótesis nula: La probabilidad de ausencia de convulsiones a los 4 meses para el tratamiento inmediato con ivermectina es igual a la probabilidad de ausencia de convulsiones a los meses con tratamiento tardío con ivermectina. Si esperamos que el 50 % de los participantes con fenobarbital solo obtengan ausencia de convulsiones a los 4 meses y que con el tratamiento adicional con ivermectina el 80 % de los pacientes logren la ausencia de convulsiones a los 4 meses, se necesitan alrededor de 104 sujetos (52 por grupo) para lograr el poder del 90% para rechazar la hipótesis nula al 5% de nivel de significancia. Teniendo en cuenta que el 5% de los pacientes se perderán durante el seguimiento, se inscribirán 110 pacientes en el ensayo.

Todos los análisis comparativos se basarán en el principio de intención de tratar: todos los pacientes aleatorizados se incluirán en el análisis según el resultado de la aleatorización.

Para el criterio de valoración principal, la hipótesis nula se probará comparando la proporción observada de respuestas en el brazo A con la proporción correspondiente en el brazo B en el nivel de significancia unilateral del 5 % mediante el uso de la prueba Cochran Mantel Haenszel para la comparación de dos proporciones independientes. La prueba Cochran Mantel Haenszel se realizará controlando la frecuencia inicial de las convulsiones. La misma prueba se utilizará para el criterio de valoración secundario. El cambio vs línea de base en la carga de micofilarias de la piel en el mes 4 se analizará mediante la prueba T. Las frecuencias de las convulsiones se compararán entre los participantes con y sin microfilaria positiva en la piel en el mes 4.

Los pacientes perdidos durante el seguimiento se considerarán como no respondedores. Del mismo modo, los pacientes en los que se tuvo que adaptar el régimen de FAE debido a un número creciente de crisis serán considerados como no respondedores. Los cambios en el tratamiento con DEA debido a efectos secundarios o posibles interacciones con otros medicamentos no se considerarán un fracaso del tratamiento.

Manejo de datos y mantenimiento de registros.

Toda la información clínica relevante se recopilará en tabletas. La identidad y la información de los participantes del ensayo se mantienen confidenciales. Los datos se ingresarán en una base de datos electrónica basada en la web, que cumpla con GCP, según lo define la Conferencia Internacional sobre Armonización (ICH), que tiene control de acceso y datos anónimos.

Supervisión, supervisión y presentación de informes

El patrocinador del ensayo es la Universidad de Amberes. El equipo de estudio se someterá a una capacitación en el protocolo de Buenas Prácticas Clínicas y de Laboratorio (GCP, GCLP) y en procedimientos especiales. Un monitor independiente de ensayos clínicos con experiencia supervisará el ensayo e informará al Patrocinador. El seguimiento incluirá la verificación del procedimiento de consentimiento, el informe de eventos clínicos, el cumplimiento de los SOP del protocolo y la adherencia al tratamiento. Las consultas de datos se manejarán de acuerdo con un plan de gestión de calidad. Se establecerá una Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos para revisar la seguridad, no la eficacia, ya que no se considera la interrupción temprana de la eficacia. Todas las reacciones adversas a los medicamentos del estudio, los eventos adversos graves y las muertes se informarán al Patrocinador.