Behandeling met ivermectine bij patiënten met onchocerciasis-geassocieerde epilepsie (OAETREAT)

Invoering

Veel onderzoeken hebben een verband gemeld tussen epilepsie, waaronder kniksyndroom (NS) en onchocerciasis. Een meta-analyse van enquêtes onder de Afrikaanse bevolking toonde een variatie aan in de prevalentie van epilepsie die overeenkomt met de prevalentie van onchocerciasis, waarbij de prevalentie van epilepsie gemiddeld met 0,4% toenam voor elke toename van 10% in de prevalentie van onchocerciasis. NS is een epileptische aandoening die voorkomt bij kinderen in onchocerciasis (rivierblindheid) endemische gebieden, aanvankelijk alleen waargenomen in Zuid-Soedan, Oeganda en Tanzania. NS komt voor bij voorheen gezonde kinderen, voornamelijk tussen de 5 en 18 jaar oud, en wordt gekenmerkt door knikken met het hoofd, een atonische epileptische aanval. Individuen kunnen ook andere soorten aanvallen en groeiachterstand ontwikkelen. NS moet worden beschouwd als onderdeel van een spectrum van onchocerciasis-geassocieerde epileptische (OAE) aandoeningen. We hebben onlangs gesuggereerd dat deze epileptische stoornissen etiologische factoren delen die verband houden met Onchocerca volvulus (OV)-infectie en hebben daarom Ivermectine, gebruikt om Onchocerciasis te behandelen, overwogen als een behandelingsoptie voor OAE.

Eén dosis Ivermectine elimineert zeer snel microfilariae. Een wiskundig model voorspelde dat microfilariaedermie 24 uur na inname van Ivermectine met de helft zou zijn verminderd. Daarom, als de belasting van microfilariae een belangrijke rol speelt bij het veroorzaken van OAE, kan het zijn dat Ivermectine ook een snel effect heeft op de frequentie van aanvallen.

Behandeling met ivermectine kan de frequentie van aanvallen bij patiënten met artrose verminderen. In een studie in het Kabarole-district in Oeganda in 1992 rapporteerden 34/91 (37%) patiënten een afname van de frequentie of de ernst van de aanvallen na één dosis ivermectine (150 µg/kg). ). Na behandeling met Ivermectine hadden 13 (14%) personen gedurende 3,7 maanden (gemiddeld) geen aanvallen. De aanvallen waren onveranderd bij 51 (56%) en verergerden bij 6 (7%). In een recent onderzoek in de DRC, waarin Moxidectine (een anti-ov-experimenteel geneesmiddel met een langere halfwaardetijd dan ivermectine) werd vergeleken met ivermectine, werden 6 (80%) van de 7 OV-geïnfecteerde patiënten met epilepsie aanvalsvrij na behandeling met moxidectine of Ivermectine (de randomisatiecode is nog niet gebroken). Bij één persoon was de aanvalsfrequentie significant verminderd gedurende de follow-upperiode van 18 maanden. Bij deze persoon bleven microfilariae aanwezig in huidsnippers, zij het op een lager niveau dan vóór de behandeling met onchocerciasis. Bij alle proefpersonen die aanvalsvrij werden, werden ook de huidsnippers vrij van microfilaria.

Om te beoordelen of behandeling met ivermectine de frequentie van aanvallen kan verminderen en tot aanvalsvrijheid leidt, zijn we van plan een korte proof of concept gerandomiseerde klinische studie uit te voeren om onmiddellijke behandeling met ivermectine te vergelijken met uitgestelde (na 4 maanden) behandeling met ivermectine bij door onchocerciasis geïnfesteerde personen met epilepsie. De primaire uitkomstmaat is aanvalsvrijheid na 4 maanden. Het verminderen van de last van epilepsie zal een grote impact hebben op de kwaliteit van leven en de sociaaleconomische status van gezinnen met getroffen leden in Afrika. Als we een effect van ivermectine op de frequentie van aanvallen kunnen aantonen, zou dit een extra argument zijn dat onchocerciasis epilepsie veroorzaakt en dat we daarom meer moeten doen om onchocerciasis uit te bannen.

methoden

Studie ontwerp

Dit is een proof-of-concept gerandomiseerde behandelingsstudie bestaande uit 2 behandelingsarmen, directe (arm A) en uitgestelde (4 maanden later) behandeling met ivermectine (arm B). Er zal een op de computer gebaseerde, vooraf geplande gestratificeerde randomisatielijst voor leeftijd en frequentie van aanvallen worden gebruikt. De proef zal niet placebogecontroleerd zijn, aangezien dit kostbaar zal zijn en we verwachten niet dat dit een grote invloed zal hebben op het rapporteren van aanvallen, ons primaire resultaat. Epilepsiepatiënten in beide armen zullen bovendien anti-epileptica (AED) krijgen volgens de lokale richtlijnen voor de behandeling van epilepsie in de DRC. Onderzoekers die gegevens verzamelen en analyseren, worden geblindeerd voor behandeling.

Studiepopulatie, setting en inschrijving.

De proef zal plaatsvinden in geselecteerde dorpen in de Logo-gezondheidszone, een onchocerciasis-endemische regio in de provincie Ituri in de DRC in gebieden waar tot nu toe geen massale toediening van ivermectine is uitgevoerd, maar waar het nationale onchocerciasis-programma van plan is om gemeenschapsgerichte distributie van Ivermectine in 2017. Pilotstudies door onze groep op dit gebied tonen prevalentieschattingen van OAE van ongeveer 5%.

Voordat we beginnen, zullen het dorpshoofd en de gezondheidswerkers van de gemeenschap worden geïnformeerd over het doel en de bijzonderheden van ons onderzoek. Als er toestemming is, zal ons medisch team het dorp bezoeken en een mobiele kliniek opzetten. Patiënten die mogelijk aan de geschiktheidscriteria voldoen, worden geselecteerd en onderzocht voor een screeningbezoek nadat geïnformeerde toestemming is verkregen van de patiënt en/of verzorger in de lokale taal (Alur). Als de patiënt aan de inschrijvingscriteria voldoet, wordt hij/zij uitgenodigd om deel te nemen aan het behandelingsonderzoek. Gedetailleerde informatie over de proef wordt gegeven in de lokale taal en er wordt geïnformeerde toestemming voor inschrijving verkregen.

De onderzoekspopulatie bestaat uit epilepsiepatiënten van 5 jaar en ouder met onchocerciasis en zonder andere duidelijke risicofactoren voor epilepsie.

Screening van epilepsiepatiënten op OV-infectie

Nadat geïnformeerde toestemming is verkregen, zullen proefkandidaten met epilepsie worden getest op de aanwezigheid van antilichamen tegen het parasietantigeen Ov16 met de Onchocerciasis IgG4-sneltest (SD BIOLINE Onchocerciasis IgG4-sneltest, Alere, Standard Diagnostics, Inc.; Yongin, Republiek Korea ). Bovendien wordt er een huidsnip gemaakt van de linker en rechter bekkenkammen met een Holtz corneosclerale pons (2 mm). Per proefpersoon wordt één gesteriliseerde pons gebruikt. Elke knip wordt gewogen op een analytische balans en 24 uur geïncubeerd in isotone zoutoplossing in een putje van een microtiterplaat met platte bodem. De microfilariae die tevoorschijn komen, worden geteld met een omgekeerde microscoop. Het aantal microfilaria in elk putje en het gewicht van de bijbehorende huidknip vóór incubatie wordt geregistreerd. Het gemiddelde van de huidmicrofilaria (mf) dichtheid = mf aantal/gewicht van de knip over alle 4 huidknipsels wordt berekend en geregistreerd als mf/mg. Huidbiopten zullen verder worden bewaard in 90% ethanol om te worden getest op Ov door middel van een interne PCR-methode.

Diagnose van Onchocerciasis-infectie zal worden gesteld wanneer microfilaria worden gedetecteerd in huidsnip en/of antilichamen tegen het parasietantigeen Ov16 worden gedetecteerd.

Om in aanmerking komende epilepsiepatiënten met gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen te identificeren, zullen we een epilepsievragenlijst met 10 items gebruiken die eerder werd gebruikt in internationale onderzoeken naar de prevalentie van epilepsie. Een persoon die op basis van deze vragenlijst wordt geïdentificeerd als mogelijk een persoon met epilepsie, zal door een neuroloog worden onderzocht om een ​​nauwkeurige diagnose te stellen volgens de definities voorgesteld door de International League Against Epilepsy (ILAE). Een geval van epilepsie wordt gedefinieerd als een patiënt die (1) ten minste twee keer, niet-uitgelokt en zonder koorts, het bewustzijn heeft verloren met convulsies met een minimaal tijdsverschil van 24 uur tussen de twee gebeurtenissen of (2) één niet-uitgelokte aanval en een waarschijnlijkheid van toekomstige aanvallen vergelijkbaar met het algemene herhalingsrisico na 2 niet-uitgelokte aanvallen. Gedetailleerde vragen over onder meer de leeftijd waarop de aanvallen beginnen, de frequentie van de aanvallen en de familiegeschiedenis van aanvallen maken deel uit van de basisvragenlijst.

Bloedmonsters zullen worden getest op Taenia solium-antilichamen en antigeen, maar bij gebrek aan een point-of-care-test zullen de resultaten pas beschikbaar komen na screening. Daarom maken deze testresultaten geen deel uit van de geschiktheidscriteria. Bij de analyse van de resultaten wordt er echter wel rekening mee gehouden.

Behandelstrategie met ivermectine

Volgens de aanbevelingen zal 1 dosis van 150 µg/kg ivermectine (Mectizan®) oraal worden toegediend, de behandeling zal direct worden geobserveerd (DOT). Ivermectine wordt over het algemeen goed verdragen. Vaak voorkomende bijwerkingen van ivermectine zijn koorts, jeuk, huiduitslag, oedeem, myalgie en hoofdpijn.

Strategie voor behandeling met anti-epileptica

Beide behandelarmen krijgen een anti-epileptische behandeling volgens een gestandaardiseerd protocol. De behandeling begint met eenmaal daags 100 mg fenobarbital, dat na 2 maanden kan worden verhoogd tot 150-200 mg per dag als er onvoldoende vermindering van de aanvallen is (minder dan 50% vermindering van de aanvalsfrequentie). Als er contra-indicaties zijn voor het gebruik van fenobarbital (intellectuele of gedragsstoornissen) of aanhoudende bijwerkingen, wordt carbamazepine voorgeschreven (bij volwassenen startdosis 100-200 mg per dag, onderhoudsdosis 400-1400 mg, bij kinderen is startdosis 5 mg/dag). kg/dag, onderhoudsdosis 10-30 mg/kg dag). Bij bijwerkingen gerelateerd aan carbamazepine starten we met natriumvalproaat (bij volwassenen startdosis 400 mg/dag, onderhoudsdosis 400-2000 mg/dag, bij kinderen startdosis 15-20 mg/kg/dag en onderhoudsdosis 15 mg/dag). -30 mg/kg/dag). In het geval van carbamazepine en natriumvalproaat zullen we aan alle patiënten een startdosis voorschrijven en deze verhogen tot de laagste onderhoudsdosis bij een bezoek van 2 weken. Bij dosisbepaalde bijwerkingen is dosisverlaging toegestaan. De dosis kan tijdens het bezoek van 2 maanden worden verhoogd als de aanval onvoldoende onder controle is (minder dan 50% vermindering van de aanvalsfrequentie). Individuele behandelbeslissingen worden genomen door de teamarts die een specifieke opleiding heeft genoten in de behandeling van epilepsie en kan overleggen met de teamneuroloog. Patiënt en familie zullen worden geïnformeerd over het volgende met betrekking tot de behandeling van epilepsie;

• de vertraging in het begin van het effect en het tijdsverloop van de behandeling;
• mogelijke bijwerkingen en het risico op deze symptomen; om onmiddellijk hulp te zoeken als deze verontrustend zijn;
• het risico van plotselinge stopzetting/ontwenningsverschijnselen bij ontbrekende doses;
• de behoefte aan regelmatige opvolging.

Nakoming

Indirecte (aantal pillen) en directe (AED-bloedspiegels) methoden zullen worden gebruikt om te controleren of de AED-behandeling wordt nageleefd. Vrijwilligers uit de gemeenschap zullen worden opgeleid om het onderzoeksteam en het lokale gezondheidsteam te assisteren bij de follow-up van de deelnemers aan het onderzoek en voor het monitoren van de naleving bij de deelnemers thuis. Het centrumbezoek in week 2 is gepland om te controleren op bijwerkingen om het stoppen met AED-behandeling tot een minimum te beperken. Hoewel niet-conforme patiënten vanwege randomisatie naar verwachting gelijkelijk over de behandelingsarmen worden verdeeld, en dus geen invloed hebben op de uitkomst, is het van belang om moeite te doen om non-conformiteit tot een minimum te beperken. Vrijwilligers uit de gemeenschap zullen na voltooiing van de proef ook worden opgeleid om door de gemeenschap geleide distributeurs van Ivermectin te worden.

Eindpunten

Het primaire eindpunt is het percentage patiënten dat na 4 maanden vrij is van aanvallen. Vrijheid van inbeslagneming wordt gedefinieerd als geen inbeslagnames in de laatste maand van het proces (maand 4). Secundaire eindpunten zijn het percentage patiënten in maand 4 met >50% vermindering van de aanvalsfrequentie in vergelijking met de gerapporteerde aanvalsfrequentie bij randomisatie, en de microfilariabelasting gemeten in skin snip. De gegevens over de aanvalsfrequentie worden vanaf dag 1 verzameld met behulp van een "aanvalsdagboek". Vermindering van aanvallen zal worden vergeleken tussen ivermectine- en niet-ivermectine-armen.

Baseline en follow-up procedures

Bij baseline zal informatie worden verzameld over de semiologie van aanvallen, frequentie, risicofactoren, behandelingsgeschiedenis en behandeling met ivermectine in het verleden. Er zal een volledig lichamelijk en neurologisch onderzoek worden uitgevoerd samen met serologisch onderzoek en onderzoek van de huid. Er zullen gewichts- en lengtemetingen worden uitgevoerd en de body mass index van de deelnemers zal worden berekend tijdens de baseline- en vervolgbezoeken. De proefdeelnemers zullen worden geïnstrueerd hoe ze een aanvalskalender moeten invullen en de inname van AED's moeten registreren. Twee weken na randomisatie wordt een centrumbezoek gepland om mogelijke bijwerkingen van AED te beoordelen. Bijwerkingen worden geregistreerd met behulp van een gestructureerde vragenlijst waarin wordt gevraagd naar bekende bijwerkingen van fenobarbital, carbamazepine of natriumvalproaat. Om de frequentie van aanvallen te beoordelen, worden bezoeken aan het centrum gepland na 2 weken, 1, 2, 3 en 4 maanden. Om verlies voor follow-up te minimaliseren, gebruiken we GPS-coördinaten om studiedeelnemers te lokaliseren. Tijdens deze bezoeken worden neurologisch en lichamelijk onderzoek herhaald, bijwerkingen geëvalueerd en tellen we AED-pillen voor indirecte meting van AED-conformiteit. Bij het 4e bezoek wordt huidkniponderzoek en OV-serologie herhaald. Bovendien worden de AED-bloedspiegels gemeten om de naleving van de AED direct te beoordelen.

Als een deelnemer niet in staat is om het studiecentrum te bezoeken, zal er een huisbezoek plaatsvinden om het AED-gebruik en de aanvalsfrequentie te monitoren.

Gegevensanalyse

Berekening van de steekproefomvang

Verwacht wordt dat 4 maanden behandeling met anti-epileptica (fenobarbital, carbamazepine of natriumvalproaat) bij 50% van de patiënten zal leiden tot aanvalsvrijheid (ervaring met R Idro in Oeganda). In een klinische studie uitgevoerd in Rethy (Ituri) waarin de veiligheid en parasitologische werkzaamheid van behandeling met moxidectine versus ivermectine werden vergeleken bij personen met OV-infectie die geen anti-epileptische behandeling kregen, waren 6 (80%) van de 7 deelnemers aan de studie met epilepsie aanvalsvrij na 4 maanden .

Nulhypothese: de waarschijnlijkheid van vrij zijn van aanvallen na 4 maanden voor onmiddellijke behandeling met ivermectine is gelijk aan de waarschijnlijkheid van vrij zijn van aanvallen na maanden voor uitgestelde behandeling met ivermectine. Als we verwachten dat 50% van de deelnemers met fenobarbital alleen aanvalsvrij zal zijn na 4 maanden en dat met aanvullende behandeling met ivermectine 80% van de patiënten aanvalsvrij zal zijn na 4 maanden, zijn ongeveer 104 proefpersonen (52 per groep) nodig om het vermogen van 90% bereiken om de nulhypothese te verwerpen op het significantieniveau van 5%. Aangezien 5% van de patiënten verloren zal gaan voor de follow-up, zullen 110 patiënten in de studie worden opgenomen.

Alle vergelijkende analyses zullen gebaseerd zijn op het intention-to-treat-principe: alle gerandomiseerde patiënten worden in de analyse opgenomen op basis van het resultaat van de randomisatie.

Voor het primaire eindpunt zal de nulhypothese worden getest door de waargenomen proportie van responsen in arm A te vergelijken met de overeenkomstige proportie in arm B op het eenzijdige 5% significantieniveau door gebruik te maken van de Cochran Mantel Haenszel-test voor vergelijking van twee onafhankelijke proporties. De Cochran Mantel Haenszel-test zal worden uitgevoerd om te controleren op basislijnfrequentie van aanvallen. Dezelfde test wordt gebruikt voor het secundaire eindpunt. De verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de microfilariale belasting van de huid in maand 4 zal worden geanalyseerd door middel van de T-test. Frequenties van aanvallen zullen worden vergeleken tussen deelnemers met en zonder positieve microfilaria skin snips in maand 4.

Patiënten die verloren zijn gegaan voor follow-up, worden beschouwd als non-responders. Evenzo zullen patiënten voor wie het AED-regime moest worden aangepast vanwege een toenemend aantal aanvallen, als non-responders worden beschouwd. Veranderingen in de AED-behandeling vanwege bijwerkingen of mogelijke interacties met andere geneesmiddelen worden niet beschouwd als falen van de behandeling.

Gegevensverwerking en archivering

Alle relevante klinische informatie wordt verzameld op tablets. De identiteit en informatie van proefdeelnemers wordt vertrouwelijk behandeld. Gegevens worden ingevoerd in een webgebaseerde elektronische database die voldoet aan GCP, zoals gedefinieerd door de Internationale Conferentie voor Harmonisatie (ICH), die toegangscontrole heeft en gegevens geanonimiseerd.

Monitoring, toezicht en rapportage

De proefsponsor is de Universiteit Antwerpen. Het onderzoeksteam zal een Good Clinical and Laboratory Practice (GCP, GCLP) training, protocoltraining en training in speciale procedures volgen. Een onafhankelijke, ervaren klinische proefmonitor zal de proef volgen en rapporteren aan de sponsor. De monitoring omvat het controleren van de toestemmingsprocedure, rapportage van klinische gebeurtenissen, naleving van protocol-SOP's en therapietrouw. Dataquery's worden behandeld volgens een kwaliteitsmanagementplan. Er zal een Data Safety Monitoring Board worden opgericht om de veiligheid te beoordelen, niet op werkzaamheid, aangezien vroegtijdig stoppen op werkzaamheid niet wordt overwogen. Alle bijwerkingen van het onderzoeksgeneesmiddel, ernstige bijwerkingen en sterfgevallen zullen aan de sponsor worden gemeld.