Leczenie iwermektyną u pacjentów z padaczką związaną z onchocerkozą (OAETREAT)

Wstęp

Wiele badań wykazało związek między padaczką, w tym zespołem kiwania głową (NS), a onchocerkozą. Metaanaliza badań afrykańskich populacji wykazała zróżnicowanie częstości występowania padaczki zgodne z częstością występowania onchocerkozy, przy czym częstość występowania padaczki wzrastała średnio o 0,4% na każde 10% wzrostu częstości występowania onchocerkozy. NS to zaburzenie padaczkowe występujące u dzieci w regionach endemicznych onchocerkozy (ślepoty rzecznej), początkowo obserwowane tylko w Sudanie Południowym, Ugandzie i Tanzanii. ZN występuje u wcześniej zdrowych dzieci, głównie w wieku 5-18 lat i charakteryzuje się kiwaniem głową, atonicznym napadem padaczkowym. Osoby mogą również rozwinąć inne rodzaje napadów i zahamowanie wzrostu. NS należy uznać za część spektrum zaburzeń padaczkowych związanych z onchocerkozą (OAE). Niedawno zasugerowaliśmy, że te zaburzenia padaczkowe mają wspólne czynniki etiologiczne związane z zakażeniem Onchocerca volvulus (OV) i dlatego rozważaliśmy Iwermektynę, stosowaną w leczeniu onchocerkozy, jako opcję leczenia OAE.

Jedna dawka Iwermektyny bardzo szybko eliminuje mikrofilarie. Model matematyczny przewidywał, że mikrofilarie edermii zostaną zmniejszone o połowę 24 godziny po przyjęciu iwermektyny. Dlatego też, jeśli ilość mikrofilarii odgrywa ważną rolę w wywoływaniu OAE, możliwe, że iwermektyna ma również szybki wpływ na częstość napadów padaczkowych.

Leczenie iwermektyną może zmniejszyć częstość napadów u pacjentów z OAE W badaniu przeprowadzonym w dystrykcie Kabarole w Ugandzie w 1992 r. 34/91 (37%) pacjentów zgłosiło pewne zmniejszenie częstości lub nasilenia napadów po jednej dawce iwermektyny (150 µg/kg mc. ). Po leczeniu Iwermektyną 13 (14%) osób nie miało napadów padaczkowych przez 3,7 miesiąca (średnio). Napady nie zmieniły się u 51 (56%), a nasiliły się u 6 (7%). W niedawnym badaniu przeprowadzonym w DRK, porównującym moksydektynę (eksperymentalny lek przeciw OV o dłuższym okresie półtrwania niż iwermektyna) z iwermektyną, u 6 (80%) z 7 pacjentów z padaczką zarażonych OV ustąpiły napady po leczeniu moksydektyną lub Iwermektyna (kod randomizacji nie został jeszcze złamany). U jednej osoby częstość napadów była znacząco zmniejszona w ciągu 18-miesięcznego okresu obserwacji. U tej osoby mikrofilarie pozostały obecne w wycinkach skórnych, choć na niższym poziomie niż przed leczeniem onchocerkozy. U wszystkich pacjentów, u których ustąpiły napady padaczkowe, nacięcia skórne również stały się wolne od mikrofilarii.

Aby ocenić, czy leczenie iwermektyną może zmniejszyć częstość napadów i prowadzić do ich ustąpienia, zamierzamy przeprowadzić krótkie, randomizowane badanie kliniczne, aby porównać natychmiastowe leczenie iwermektyną z opóźnionym (po 4 miesiącach) leczeniem iwermektyną u osób zarażonych onchocerkozą z padaczką. Głównym wynikiem jest brak napadów po 4 miesiącach. Zmniejszenie obciążenia padaczką będzie miało duży wpływ na jakość życia i status społeczno-ekonomiczny rodzin z chorymi członkami w Afryce. Jeśli uda nam się wykazać wpływ iwermektyny na częstość napadów padaczkowych, będzie to dodatkowy argument na to, że onchocerkoza powoduje padaczkę i dlatego powinniśmy wzmóc wysiłki w celu wyeliminowania onchocerkozy.

Metody

Projekt badania

Jest to randomizowane badanie kliniczne typu „proof of concept”, składające się z 2 grup leczenia, natychmiastowego (ramię A) i opóźnionego (4 miesiące później) leczenia iwermektyną (ramię B). Wykorzystana zostanie komputerowa, wcześniej zaplanowana lista losowa z podziałem na wiek i częstotliwość napadów padaczkowych. Badanie nie będzie kontrolowane placebo, ponieważ będzie to kosztowne i nie spodziewamy się, aby miało to duży wpływ na zgłaszanie napadów, nasz główny wynik. Pacjenci z padaczką w obu ramionach otrzymają dodatkowo leki przeciwpadaczkowe (AED) zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia padaczki w DRK. Badacze gromadzący i analizujący dane będą zaślepieni na potrzeby leczenia.

Badana populacja, otoczenie i rejestracja.

Próba odbędzie się w wybranych wioskach w strefie zdrowia Logo, regionie endemicznym onchocerkozy w prowincji Ituri w DRK, na obszarach, na których jak dotąd nie wdrożono masowego podawania Iwermektyny, ale gdzie krajowy program onchocerkozy planuje rozpocząć ukierunkowaną na społeczność dystrybucję Iwermektyna w 2017 roku. Badania pilotażowe przeprowadzone przez naszą grupę w tej dziedzinie pokazują szacunkową częstość występowania OAE na około 5%.

Przed rozpoczęciem sołtys i pracownicy służby zdrowia zostaną poinformowani o celu i szczegółach naszego badania. Po uzyskaniu pozwolenia nasz zespół medyczny odwiedzi wioskę i utworzy mobilną klinikę. Pacjenci spełniający kryteria kwalifikacyjne są wybierani i badani na wizytę przesiewową po uzyskaniu świadomej zgody pacjenta i/lub opiekuna w języku lokalnym (Alur). Jeśli pacjent spełnia kryteria włączenia, jest zapraszany do udziału w próbnym leczeniu. Szczegółowe informacje na temat badania są podawane w lokalnym języku i uzyskiwana jest świadoma zgoda na rejestrację.

Badana populacja składa się z pacjentów z padaczką w wieku 5 lat i starszych, z onchocerkozą i bez innych oczywistych czynników ryzyka padaczki.

Badania przesiewowe pacjentów z padaczką pod kątem zakażenia OV

Po uzyskaniu świadomej zgody kandydaci do badania z padaczką zostaną przebadani na obecność przeciwciał przeciwko antygenowi pasożyta Ov16 szybkim testem Onchocerciasis IgG4 (szybki test SD BIOLINE Onchocerciasis IgG4, Alere, Standard Diagnostics, Inc.; Yongin, Republika Korei) ). Ponadto zostanie pobrany wycinek skóry z lewego i prawego grzebienia biodrowego za pomocą dziurkacza rogówkowo-twardówkowego Holtza (2 mm). Jeden sterylizowany stempel zostanie użyty na pacjenta. Każdy skrawek zostanie zważony na wadze analitycznej i inkubowany przez 24 godziny w izotonicznym roztworze soli w studzience płaskodennej płytki do mikromiareczkowania. Powstałe mikrofilarie będą liczone przy użyciu odwróconego mikroskopu. Rejestruje się liczbę mikrofilarii w każdym dołku i masę powiązanego skrawka skóry przed inkubacją. Średnia gęstość mikrowłókien skóry (mf) = liczba mf/waga skrawka ze wszystkich 4 skrawków skóry zostanie obliczona i zapisana jako mf/mg. Biopsje skóry będą następnie przechowywane w 90% etanolu w celu zbadania Ov za pomocą własnej metody PCR.

Rozpoznanie zakażenia Onchocerciasis zostanie postawione po wykryciu mikrofilarii w skrawku skóry i/lub wykryciu przeciwciał przeciwko antygenowi pasożyta Ov16.

Aby zidentyfikować kwalifikujących się pacjentów z padaczką z uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi, użyjemy 10-itemowego Kwestionariusza Epilepsji, który był wcześniej używany w międzynarodowych badaniach rozpowszechnienia padaczki. Osoby zidentyfikowane na podstawie kwestionariusza jako prawdopodobnie cierpiące na padaczkę zostaną zbadane przez neurologa w celu postawienia trafnej diagnozy zgodnie z definicjami zaproponowanymi przez Międzynarodową Ligę Przeciwpadaczkową (ILAE). Przypadek padaczki zostanie zdefiniowany jako pacjent, który (1) co najmniej dwukrotnie, niesprowokowany i bez gorączki, stracił przytomność z drgawkami z minimalną różnicą czasową 24 godzin między tymi dwoma zdarzeniami lub (2) jeden niesprowokowany napad i prawdopodobieństwo przyszłych napadów podobne do ogólnego ryzyka nawrotu po 2 niesprowokowanych napadach. Częścią podstawowego kwestionariusza są szczegółowe pytania, m.in. dotyczące wieku wystąpienia napadów, częstości napadów, rodzinnej historii napadów.

Próbki krwi zostaną przebadane na obecność przeciwciał i antygenu Taenia solium, ale w przypadku braku testu punktowego wyniki będą dostępne dopiero po badaniu przesiewowym. W związku z tym te wyniki badań nie stanowią części kryteriów kwalifikowalności. Będą one jednak brane pod uwagę przy analizie wyników.

Strategia leczenia iwermektyną

Zgodnie z zaleceniami 1 dawka 150 µg/kg Iwermektyny (Mectizan®) zostanie podana doustnie, leczenie będzie bezpośrednio obserwowane (DOT). Iwermektyna jest ogólnie dobrze tolerowana. Częste działania niepożądane iwermektyny obejmują gorączkę, swędzenie, wysypkę skórną, obrzęk, ból mięśni i ból głowy.

Strategia leczenia lekami przeciwpadaczkowymi

Obie grupy otrzymują leczenie przeciwpadaczkowe zgodnie ze standardowym protokołem. Leczenie rozpocznie się od fenobarbitalu w dawce 100 mg raz na dobę, którą można zwiększyć do 150-200 mg na dobę po 2 miesiącach, jeśli zmniejszenie napadów padaczkowych jest niewystarczające (zmniejszenie częstości napadów o mniej niż 50%). W przypadku przeciwwskazań do stosowania fenobarbitalu (zaburzenia intelektualne lub behawioralne) lub utrzymujących się działań niepożądanych zostanie przepisana karbamazepina (u dorosłych dawka początkowa 100-200 mg na dobę, dawka podtrzymująca 400-1400 mg, u dzieci dawka początkowa 5 mg/dobę). kg/dobę, dawka podtrzymująca 10-30 mg/kg na dobę). W przypadku działań niepożądanych związanych z karbamazepiną zaczniemy od walproinianu sodu (u dorosłych dawka początkowa 400 mg/dobę, dawka podtrzymująca 400-2000 mg/dobę, u dzieci dawka początkowa 15-20 mg/kg/dobę i dawka podtrzymująca 15 -30 mg/kg/dzień). W przypadku karbamazepiny i walproinianu sodu przepiszemy wszystkim pacjentom dawkę początkową i zwiększymy ją do najniższej dawki podtrzymującej po 2 tygodniach wizyty. W przypadku działań niepożądanych zależnych od dawki dopuszcza się zmniejszenie dawki. Dawkę można zwiększyć podczas wizyty po 2 miesiącach, jeśli kontrola napadów jest niewystarczająca (zmniejszenie częstości napadów o mniej niż 50%). Indywidualne decyzje dotyczące leczenia będą podejmowane przez lekarza zespołu, który przeszedł specjalistyczne szkolenie w zakresie leczenia padaczki i może skonsultować się z neurologiem zespołu. Pacjent i rodzina zostaną poinformowani o następujących kwestiach dotyczących leczenia padaczki;

• opóźnienie wystąpienia efektu i czas trwania leczenia;
• potencjalne skutki uboczne i ryzyko wystąpienia tych objawów; natychmiast szukać pomocy, jeśli są one niepokojące;
• ryzyko nagłego odstawienia/objawów odstawienia po pominięciu dawek;
• konieczność regularnej obserwacji.

Zgodność

Metody pośrednie (liczba tabletek) i bezpośrednie (poziom AED we krwi) zostaną wykorzystane do sprawdzenia zgodności z leczeniem AED. Wolontariusze społeczności zostaną przeszkoleni, aby pomagać zespołowi badawczemu i lokalnemu zespołowi ds. zdrowia w monitorowaniu uczestników badania i monitorowaniu zgodności w domu uczestników. Wizyta w ośrodku w 2. tygodniu jest zaplanowana w celu sprawdzenia skutków ubocznych, aby zminimalizować wycofanie się z leczenia LPP. Chociaż oczekuje się, że pacjenci nieprzestrzegający zaleceń będą równo rozmieszczeni w ramionach leczenia ze względu na randomizację, a zatem nie będą mieli wpływu na wynik, ważne jest, aby dołożyć starań w celu zminimalizowania nieprzestrzegania zaleceń. Wolontariusze społeczności zostaną również przeszkoleni, aby po zakończeniu próby zostać dystrybutorami Iwermektyny kierowanymi przez społeczność.

Punkty końcowe

Pierwszorzędowym punktem końcowym jest odsetek pacjentów, u których napady ustąpiły po 4 miesiącach. Wolność od napadów zostanie zdefiniowana jako brak napadów w ostatnim miesiącu badania (miesiąc 4). Drugorzędowe punkty końcowe to odsetek pacjentów w 4. miesiącu z >50% zmniejszeniem częstości napadów w porównaniu z częstością napadów zgłaszaną podczas randomizacji oraz obciążenie mikrowłókien mierzone w skrawku skóry. Dane dotyczące częstości napadów będą zbierane począwszy od dnia 1 przy użyciu „dziennika napadów”. Zmniejszenie napadów padaczkowych zostanie porównane pomiędzy grupami otrzymującymi iwermektynę i nie-iwermektynę.

Procedury bazowe i uzupełniające

Na początku zbierane będą informacje na temat semiologii napadów, częstości występowania, czynników ryzyka, historii leczenia i leczenia iwermektyną w przeszłości. Zostanie przeprowadzone pełne badanie fizykalne i neurologiczne wraz z badaniami serologicznymi i badaniem skrawków skóry. Zostaną przeprowadzone pomiary masy ciała i wzrostu, a wskaźnik masy ciała uczestników zostanie obliczony podczas wizyt wyjściowych i kontrolnych. Uczestnicy badania zostaną poinstruowani, jak wypełnić kalendarz napadów i odnotować przyjęcie LPP. Dwa tygodnie po randomizacji planowana jest wizyta w ośrodku w celu oceny potencjalnych skutków ubocznych AED. Działania niepożądane będą rejestrowane za pomocą ustrukturyzowanego kwestionariusza, w którym zapytuje się o znane skutki uboczne fenobarbitalu, karbamazepiny lub walproinianu sodu. W celu oceny częstości napadów wizyty w ośrodku wyznaczane są po 2 tygodniach, 1, 2, 3 i 4 miesiącach. Aby zminimalizować straty związane z kontynuacją, używamy współrzędnych GPS do lokalizowania uczestników badania. Podczas tych wizyt zostanie powtórzone badanie neurologiczne i fizykalne, ocenione zostaną zdarzenia niepożądane i policzymy tabletki AED w celu pośredniego pomiaru zgodności z AED. Na czwartej wizycie zostanie powtórzone badanie skrawków skóry i serologia OV. Dodatkowo zostaną zmierzone poziomy AED we krwi, aby bezpośrednio ocenić zgodność z AED.

Jeśli uczestnik nie będzie mógł odwiedzić ośrodka badawczego, zostanie przeprowadzona wizyta domowa w celu monitorowania użycia AED i częstości napadów.

Analiza danych

Obliczanie wielkości próbki

Oczekuje się, że 4 miesiące leczenia LPP (fenobarbitalem, karbamazepiną lub walproinianem sodu) doprowadzi do ustąpienia napadów u 50% pacjentów (doświadczenia R Idro w Ugandzie). W badaniu klinicznym przeprowadzonym w Rethy (Ituri) porównującym bezpieczeństwo i skuteczność parazytologiczną leczenia moksydektyną i iwermektyną u osób z zakażeniem OV nieotrzymujących leczenia przeciwpadaczkowego, 6 (80%) z 7 uczestników badania z padaczką nie miało napadów po 4 miesiącach .

Hipoteza zerowa: Prawdopodobieństwo ustąpienia napadów po 4 miesiącach w przypadku natychmiastowego leczenia iwermektyną jest równe prawdopodobieństwu ustąpienia napadów po miesiącach w przypadku opóźnionego leczenia iwermektyną. Jeśli spodziewamy się, że napady ustąpią po 4 miesiącach u 50% uczestników stosując sam fenobarbital i że przy dodatkowym leczeniu iwermektyną 80% pacjentów uzyska ustąpienie napadów po 4 miesiącach, potrzebnych jest około 104 pacjentów (52 na grupę). osiągnąć moc 90%, aby odrzucić hipotezę zerową na poziomie istotności 5%. Biorąc pod uwagę, że 5% pacjentów zostanie utraconych z obserwacji, 110 pacjentów zostanie włączonych do badania.

Wszystkie analizy porównawcze będą oparte na zasadzie zamiaru leczenia: wszyscy randomizowani pacjenci zostaną włączeni do analizy zgodnie z wynikiem randomizacji.

W przypadku pierwszorzędowego punktu końcowego hipoteza zerowa zostanie przetestowana przez porównanie zaobserwowanego odsetka odpowiedzi w ramieniu A z odpowiednim odsetkiem w ramieniu B na jednostronnym 5% poziomie istotności przy użyciu testu Cochrana Mantela Haenszela w celu porównania dwóch niezależnych proporcji. Test Cochrana Mantela Haenszela zostanie przeprowadzony kontrolując wyjściową częstość napadów. Ten sam test zostanie użyty do drugorzędowego punktu końcowego. Zmiana w porównaniu z wartością wyjściową obciążenia mikrofilarami skóry w 4. miesiącu zostanie przeanalizowana za pomocą testu T. Częstotliwości napadów zostaną porównane między uczestnikami z i bez dodatnich wycięć skóry mikrofilarii w miesiącu 4.

Pacjenci, których nie udało się obserwować, będą uważani za niereagujących na leczenie. Podobnie pacjenci, u których konieczne było dostosowanie schematu LPP ze względu na rosnącą liczbę napadów, zostaną uznani za nieodpowiadających na leczenie. Zmiany w leczeniu LPP spowodowane działaniami niepożądanymi lub możliwymi interakcjami z innymi lekami nie będą uważane za niepowodzenie leczenia.

Przetwarzanie danych i prowadzenie dokumentacji

Wszystkie istotne informacje kliniczne zostaną zebrane na tabletach. Tożsamość i informacje uczestników badania są traktowane jako poufne. Dane będą wprowadzane do internetowej elektronicznej bazy danych, zgodnej z GCP, zgodnie z definicją Międzynarodowej Konferencji ds. Harmonizacji (ICH), czyli z kontrolowanym dostępem i anonimowymi danymi.

Monitorowanie, nadzór i raportowanie

Sponsorem badania jest Uniwersytet w Antwerpii. Zespół badawczy przejdzie szkolenie w zakresie Dobrej Praktyki Klinicznej i Laboratoryjnej (GCP, GCLP), szkolenie w zakresie protokołu oraz szkolenie w zakresie procedur specjalnych. Niezależny doświadczony monitor badań klinicznych będzie monitorował badanie i składał raporty sponsorowi. Monitorowanie będzie obejmowało sprawdzenie procedury zgody, zgłaszanie zdarzeń klinicznych, przestrzeganie SOP protokołów oraz przestrzeganie zaleceń dotyczących leczenia. Zapytania dotyczące danych będą obsługiwane zgodnie z planem zarządzania jakością. Powołana zostanie Rada ds. Monitorowania Bezpieczeństwa Danych w celu przeglądu bezpieczeństwa, a nie skuteczności, ponieważ wczesne zatrzymanie pod kątem skuteczności nie jest brane pod uwagę. Wszystkie niepożądane reakcje na badany lek, poważne zdarzenia niepożądane i zgony zostaną zgłoszone Sponsorowi.