Trattamento con ivermectina in pazienti con epilessia associata a oncocercosi (OAETREAT)

introduzione

Molti studi hanno riportato un'associazione tra l'epilessia, inclusa la sindrome dell'annuire (NS) e l'oncocercosi. Una meta-analisi di sondaggi basati sulla popolazione africana ha mostrato una variazione nella prevalenza dell'epilessia coerente con la prevalenza dell'oncocercosi, con un aumento della prevalenza dell'epilessia, in media, dello 0,4% per ogni aumento del 10% nella prevalenza dell'oncocercosi. La SN è una malattia epilettica che si verifica nei bambini nelle regioni endemiche dell'oncocercosi (cecità fluviale), inizialmente osservata solo in Sud Sudan, Uganda e Tanzania. La NS si verifica in bambini precedentemente sani, di età compresa principalmente tra i 5 ei 18 anni ed è caratterizzata da un cenno del capo, una crisi epilettica atonica. Gli individui possono anche sviluppare altri tipi di convulsioni e crescita stentata. La SN dovrebbe essere considerata parte di uno spettro di disturbi epilettici associati all'oncocercosi (OAE). Recentemente abbiamo suggerito che questi disturbi epilettici condividano fattori eziologici correlati all'infezione da Onchocerca volvulus (OV) e pertanto abbiamo considerato l'ivermectina, usata per trattare l'oncocercosi, come opzione terapeutica per l'OAE.

Una dose di Ivermectin elimina le microfilarie molto rapidamente. Un modello matematico prevedeva che la microfilariaedermia si sarebbe ridotta della metà 24 ore dopo l'assunzione di ivermectina. Pertanto, se il carico di microfilarie gioca un ruolo importante nel causare OAE, è possibile che l'ivermectina abbia anche un effetto rapido sulla frequenza delle crisi.

Il trattamento con ivermectina può ridurre la frequenza delle crisi nei pazienti con OAE In uno studio condotto nel distretto di Kabarole in Uganda nel 1992, 34/91 (37%) pazienti hanno riportato una certa diminuzione della frequenza o della gravità delle crisi dopo una dose di ivermectina (150 µg/kg ). Dopo essere stati trattati con Ivermectin, 13 (14%) individui non hanno avuto convulsioni per 3,7 mesi (in media). Le convulsioni sono rimaste invariate in 51 (56%) e sono peggiorate in 6 (7%). In un recente studio nella RDC, confrontando Moxidectin (un farmaco sperimentale anti-OV con un'emivita più lunga rispetto a Ivermectin) con Ivermectin, 6 (80%) su 7 pazienti infestati da OV con epilessia sono diventati liberi da crisi dopo il trattamento con Moxidectin o Ivermectin (il codice di randomizzazione non è stato ancora decifrato). In una persona la frequenza delle crisi è stata significativamente ridotta durante il periodo di follow-up di 18 mesi. In questa persona, le microfilarie sono rimaste presenti nei tagli cutanei, anche se a un livello inferiore rispetto a prima del trattamento per l'oncocercosi. In tutti i soggetti che sono diventati liberi da crisi, anche i tagli cutanei sono diventati liberi da microfilaria.

Per valutare se il trattamento con ivermectina può ridurre la frequenza delle convulsioni e portare alla libertà dalle convulsioni, intendiamo condurre un breve studio clinico randomizzato di prova del concetto per confrontare il trattamento immediato con ivermectina con il trattamento ritardato (dopo 4 mesi) con ivermectina in persone infestate da oncocercosi con epilessia. L'esito primario è la libertà dalle crisi a 4 mesi. Ridurre il peso dell'epilessia avrà un impatto importante sulla qualità della vita e sullo stato socio-economico delle famiglie con membri affetti in Africa. Se siamo in grado di dimostrare un effetto dell'ivermectina sulla frequenza delle convulsioni, questo sarebbe un ulteriore argomento che l'oncocercosi sta causando l'epilessia e che quindi dovremmo aumentare i nostri sforzi per eliminare l'oncocercosi.

Metodi

Progettazione dello studio

Questo è uno studio di trattamento randomizzato proof of concept composto da 2 bracci di trattamento, trattamento immediato (braccio A) e ritardato (4 mesi dopo) con ivermectina (braccio B). Verrà utilizzata una lista di randomizzazione stratificata basata su computer, pre-pianificata per età e frequenza delle crisi. Lo studio non sarà controllato con placebo in quanto ciò sarà costoso e non ci aspettiamo che ciò influisca notevolmente sulla segnalazione delle crisi, il nostro risultato primario. I pazienti con epilessia in entrambi i bracci riceveranno inoltre farmaci antiepilettici (DAE) seguendo le linee guida locali per il trattamento dell'epilessia nella Repubblica Democratica del Congo. Gli investigatori dello studio che raccolgono e analizzano i dati saranno accecati per il trattamento.

Studiare la popolazione, l'impostazione e l'iscrizione.

La sperimentazione si svolgerà in villaggi selezionati nella zona sanitaria di Logo, una regione endemica dell'oncocercosi nella provincia di Ituri, nella RDC, in aree in cui finora non è stata attuata la somministrazione di massa di Ivermectina, ma dove il programma nazionale per l'oncocercosi sta pianificando di avviare la distribuzione diretta alla comunità di Ivermectina nel 2017. Studi pilota del nostro gruppo in quest'area mostrano stime di prevalenza di OAE di circa il 5%.

Prima di iniziare, il capo villaggio e gli operatori sanitari della comunità saranno informati sullo scopo e sulle specificità del nostro studio. Una volta ottenuto il permesso, il nostro team medico visiterà il villaggio e allestirà una clinica mobile. I pazienti che possono soddisfare i criteri di ammissibilità vengono selezionati ed esaminati per una visita di screening dopo aver ottenuto il consenso informato dal paziente e/o dall'assistente nella lingua locale (Alur). Se il paziente soddisfa i criteri di iscrizione, viene invitato a partecipare alla sperimentazione terapeutica. Informazioni dettagliate sullo studio sono fornite nella lingua locale e si ottiene il consenso informato all'arruolamento.

La popolazione in studio è costituita da pazienti epilettici di età pari o superiore a 5 anni con oncocercosi e senza altri evidenti fattori di rischio per l'epilessia.

Screening di pazienti con epilessia per infezione da OV

Dopo aver ottenuto il consenso informato, i candidati allo studio con epilessia saranno testati per la presenza di anticorpi contro l'antigene del parassita Ov16 con il test rapido Onchocerciasis IgG4 (SD BIOLINE Onchocerciasis IgG4 rapid test, Alere, Standard Diagnostics, Inc.; Yongin, Repubblica di Corea ). Inoltre, verrà prelevato un taglio cutaneo dalle creste iliache sinistra e destra con un punch corneosclerale di Holtz (2 mm). Verrà utilizzato un pugno sterilizzato per soggetto. Ogni snip sarà pesato su una bilancia analitica e incubato per 24 ore in soluzione fisiologica isotonica in un pozzetto di una micropiastra a fondo piatto. Le microfilarie emerse saranno contate utilizzando un microscopio invertito. Verrà registrato il numero di microfilaria in ciascun pozzetto e il peso del taglio di pelle associato prima dell'incubazione. La media della densità della microfilaria cutanea (mf) = conteggio mf/peso del taglio su tutti e 4 i tagli cutanei sarà calcolata e registrata come mf/mg. Le biopsie cutanee saranno inoltre conservate in etanolo al 90% per essere testate per Ov mediante un metodo PCR interno.

La diagnosi di infezione da oncocercosi verrà effettuata quando la microfilaria viene rilevata nel taglio della pelle e/o vengono rilevati anticorpi contro l'antigene del parassita Ov16.

Per identificare i pazienti con epilessia ammissibili con crisi tonico-cloniche generalizzate utilizzeremo un questionario sull'epilessia di 10 voci precedentemente utilizzato negli studi internazionali sulla prevalenza dell'epilessia. Una persona identificata sulla base di questo questionario come possibilmente una persona con epilessia sarà esaminata da un neurologo per fare una diagnosi accurata secondo le definizioni proposte dall'International League Against Epilepsy (ILAE). Un caso di epilessia sarà definito come un paziente che ha avuto (1) almeno due volte, non provocato e senza febbre, perdita di coscienza con convulsioni con una differenza temporale minima di 24 ore tra i due eventi o (2) un attacco non provocato e una probabilità di crisi future simile al rischio generale di recidiva dopo 2 crisi non provocate. Domande dettagliate, tra cui l'età di insorgenza delle crisi, la frequenza delle crisi, la storia familiare delle crisi fanno parte del questionario di riferimento.

I campioni di sangue saranno testati per gli anticorpi e l'antigene di Taenia solium, ma in assenza di un test point of care, i risultati saranno disponibili solo dopo lo screening. Pertanto, questi risultati dei test non fanno parte dei criteri di ammissibilità. Tuttavia, saranno presi in considerazione nell'analisi dei risultati.

Strategia di trattamento con ivermectina

Seguendo le raccomandazioni 1 dose di 150 µg/kg di Ivermectina (Mectizan®) sarà somministrata per via orale, il trattamento sarà osservato direttamente (DOT). L'ivermectina è generalmente ben tollerata. Gli effetti indesiderati comuni dell'ivermectina includono febbre, prurito, eruzione cutanea, edema, mialgia e mal di testa.

Strategia di trattamento farmacologico antiepilettico

Entrambi i bracci di trattamento riceveranno un trattamento antiepilettico secondo un protocollo standardizzato. Il trattamento inizierà con fenobarbital 100 mg una volta al giorno, che può essere aumentato a 150-200 mg al giorno dopo 2 mesi se la riduzione delle crisi è insufficiente (meno del 50% di riduzione della frequenza delle crisi). Se ci sono controindicazioni all'uso del fenobarbital (disturbi intellettivi o comportamentali) o effetti collaterali persistenti, verrà prescritta carbamazepina (negli adulti dose iniziale 100-200 mg al giorno, dose di mantenimento 400-1400 mg, nei bambini la dose iniziale è 5 mg/ kg/giorno, dose di mantenimento 10-30 mg/kg giorno). In caso di effetti collaterali correlati alla carbamazepina inizieremo con sodio valproato (negli adulti dose iniziale 400 mg/die, dose di mantenimento 400-2000 mg/die, nei bambini dose iniziale 15-20 mg/kg/die e dose di mantenimento 15 -30 mg/kg/giorno). Nel caso di carbamazepina e valproato di sodio prescriveremo la dose iniziale a tutti i pazienti e la aumenteremo alla dose di mantenimento più bassa alla visita di 2 settimane. In caso di effetti collaterali dose-determinati è consentita la riduzione della dose. La dose può essere aumentata alla visita di 2 mesi se il controllo delle crisi è insufficiente (meno del 50% di riduzione della frequenza delle crisi). Le decisioni terapeutiche individuali saranno prese dal medico del team che ha ricevuto una formazione specifica nel trattamento dell'epilessia e può consultare il neurologo del team. Il paziente e la famiglia saranno informati su quanto segue in merito al trattamento dell'epilessia;

• il ritardo nell'insorgenza dell'effetto e il decorso temporale del trattamento;
• potenziali effetti collaterali e il rischio di questi sintomi; cercare prontamente aiuto se questi sono angoscianti;
• il rischio di sintomi di interruzione improvvisa/astinenza in caso di dosi mancanti;
• la necessità di un follow-up regolare.

Conformità

Verranno utilizzati metodi indiretti (conta delle pillole) e diretti (livelli ematici dell'AED) per verificare la conformità al trattamento con l'AED. I volontari della comunità saranno formati per assistere il team di ricerca e il team sanitario locale con il follow-up dei partecipanti allo studio e per il monitoraggio della conformità a casa dei partecipanti. La visita al centro alla settimana 2 è programmata per verificare la presenza di effetti collaterali al fine di ridurre al minimo l'interruzione del trattamento con AED. Sebbene ci si aspetti che i pazienti non conformi siano equamente distribuiti tra i bracci di trattamento a causa della randomizzazione, e quindi non per influenzare l'esito, è importante impegnarsi per ridurre al minimo la non conformità. I volontari della comunità saranno anche formati per diventare distributori di ivermectina diretti dalla comunità dopo il completamento della sperimentazione.

Endpoint

L'endpoint primario è la proporzione di pazienti che hanno raggiunto la libertà dalle crisi dopo 4 mesi. La libertà di sequestro sarà definita come nessun sequestro nell'ultimo mese del processo (mese 4). Gli endpoint secondari sono la proporzione di pazienti al mese 4 con una riduzione >50% della frequenza delle crisi rispetto alla frequenza delle crisi riportata alla randomizzazione e il carico microfilarioso misurato nel taglio cutaneo. I dati sulla frequenza delle crisi saranno raccolti a partire dal giorno 1 utilizzando un "diario delle crisi". La riduzione delle crisi epilettiche verrà confrontata tra i bracci Ivermectina e non Ivermectina.

Procedure di riferimento e di follow-up

Al basale verranno raccolte informazioni sulla semiologia delle crisi, sulla frequenza, sui fattori di rischio, sulla storia del trattamento e sul trattamento con ivermectina in passato. Verrà eseguito un esame fisico e neurologico completo insieme a test sierologici e esame del taglio della pelle. Verranno effettuate le misurazioni del peso e dell'altezza e verrà calcolato l'indice di massa corporea dei partecipanti al basale e alle visite di follow-up. I partecipanti allo studio verranno istruiti su come compilare un calendario delle crisi e registrare l'assunzione di AED. Due settimane dopo la randomizzazione è programmata una visita al centro per valutare i potenziali effetti collaterali dell'AED. Gli effetti collaterali saranno registrati utilizzando un questionario strutturato che indaga sugli effetti collaterali noti di fenobarbital, carbamazepina o valproato di sodio. Per valutare le visite del centro di frequenza delle crisi sono programmate dopo 2 settimane, 1, 2, 3 e 4 mesi. Per ridurre al minimo la perdita al follow-up, utilizziamo le coordinate GPS per localizzare i partecipanti allo studio. Durante queste visite verrà ripetuto l'esame neurologico e fisico, verranno valutati gli eventi avversi e conteremo le pillole AED per la misurazione indiretta della conformità AED. Alla 4a visita verrà ripetuto l'esame del taglio cutaneo e la sierologia OV. Inoltre, verranno misurati i livelli ematici dell'AED per valutare direttamente la conformità dell'AED.

Se un partecipante non è in grado di visitare il centro studi, verrà eseguita una visita domiciliare per monitorare l'uso dell'AED e la frequenza delle crisi.

Analisi dei dati

Calcolo della dimensione del campione

Si prevede che 4 mesi di trattamento con farmaci antiepilettici (fenobarbital, carbamazepina o valproato di sodio) porteranno alla libertà da crisi epilettiche nel 50% dei pazienti (esperienza di R Idro in Uganda). In uno studio clinico condotto a Rethy (Ituri) che ha confrontato la sicurezza e l'efficacia parassitologica del trattamento con Moxidectina rispetto a Ivermectina in persone con infezione da OV che non ricevevano un trattamento antiepilettico, 6 (80%) su 7 partecipanti allo studio con epilessia erano liberi da crisi a 4 mesi .

Ipotesi nulla: la probabilità di libertà da crisi a 4 mesi per il trattamento immediato con Ivermectina è uguale alla probabilità di libertà da crisi a mesi per il trattamento ritardato con Ivermectina. Se ci aspettiamo che la libertà dalle crisi a 4 mesi sarà ottenuta nel 50% dei partecipanti con il solo fenobarbital e che con il trattamento aggiuntivo con ivermectina l'80% dei pazienti raggiungerà la libertà dalle crisi a 4 mesi, sono necessari circa 104 soggetti (52 per gruppo) per raggiungere la potenza del 90% per rifiutare l'ipotesi nulla al livello di significatività del 5%. Considerando che il 5% dei pazienti andrà perso al follow-up, 110 pazienti saranno arruolati nello studio.

Tutte le analisi comparative saranno basate sul principio dell'intenzione di trattare: tutti i pazienti randomizzati saranno inclusi nell'analisi in base al risultato della randomizzazione.

Per l'endpoint primario, l'ipotesi nulla sarà testata confrontando la proporzione osservata di risposte nel braccio A con la proporzione corrispondente nel braccio B al livello di significatività unilaterale del 5% utilizzando il test di Cochran Mantel Haenszel per il confronto di due proporzioni indipendenti. Il test Cochran Mantel Haenszel verrà eseguito controllando la frequenza basale delle crisi. Lo stesso test verrà utilizzato per l'endpoint secondario. La variazione rispetto al basale del carico micofilarioso cutaneo al mese 4 sarà analizzata mediante il T-test. Le frequenze delle convulsioni saranno confrontate tra i partecipanti con e senza tagli cutanei positivi alla microfilaria al mese 4.

I pazienti persi al follow-up saranno considerati non-responder. Allo stesso modo, i pazienti per i quali il regime AED ha dovuto essere adattato a causa di un numero crescente di crisi epilettiche saranno considerati non responsivi. Le modifiche al trattamento dell'AED a causa di effetti collaterali o possibili interazioni con altri farmaci non saranno considerate un fallimento del trattamento.

Gestione dei dati e tenuta dei registri

Tutte le informazioni cliniche rilevanti saranno raccolte su tablet. L'identità e le informazioni dei partecipanti allo studio sono mantenute riservate. I dati saranno inseriti in un database elettronico basato sul web, conforme a GCP, come definito dalla Conferenza internazionale sull'armonizzazione (ICH), che è controllato dall'accesso e i dati sono resi anonimi.

Monitoraggio, supervisione e reporting

Lo sponsor della sperimentazione è l'Università di Anversa. Il gruppo di studio sarà sottoposto a formazione sul protocollo di buona pratica clinica e di laboratorio (GCP, GCLP) e formazione in procedure speciali. Un monitor della sperimentazione clinica con esperienza indipendente monitorerà la sperimentazione e riferirà allo Sponsor. Il monitoraggio includerà il controllo della procedura di consenso, la segnalazione degli eventi clinici, la conformità con le SOP del protocollo e l'aderenza al trattamento. Le richieste di dati saranno gestite secondo un piano di gestione della qualità. Verrà istituito un comitato di monitoraggio per la sicurezza dei dati per esaminare la sicurezza, non l'efficacia poiché l'interruzione anticipata per l'efficacia non è considerata. Tutte le reazioni avverse al farmaco oggetto dello studio, gli eventi avversi gravi e i decessi saranno segnalati allo Sponsor.