Léčba ivermektinem u pacientů s epilepsií spojenou s onchocerciázou (OAETREAT)

Úvod

Mnoho studií uvádí souvislost mezi epilepsií, včetně syndromu noddingu (NS) a onchocerciázou. Metaanalýza průzkumů africké populace ukázala variaci v prevalenci epilepsie v souladu s prevalencí onchocerciázy, přičemž prevalence epilepsie se zvýšila v průměru o 0,4 % na každých 10 % zvýšení prevalence onchocerciázy. NS je epileptická porucha vyskytující se u dětí v endemických oblastech onchocerciázy (říční slepota), zpočátku pozorovaná pouze v Jižním Súdánu, Ugandě a Tanzanii. NS se vyskytuje u dříve zdravých dětí ve věku převážně mezi 5-18 lety a je charakterizován kýváním hlavou, atonickým epileptickým záchvatem. U jednotlivců se také mohou vyvinout jiné typy záchvatů a zakrnělý růst. NS by měl být považován za součást spektra epileptických poruch spojených s onchocerciázou (OAE). Nedávno jsme navrhli, že tyto epileptické poruchy sdílejí etiologické faktory související s infekcí Onchocerca volvulus (OV), a proto jsme považovali Ivermectin, používaný k léčbě onchocerciázy, za možnost léčby OAE.

Jedna dávka Ivermectinu velmi rychle eliminuje mikrofilárie. Matematický model předpověděl, že mikrofilariaedermie se sníží o polovinu 24 hodin po podání Ivermectinu. Pokud tedy zátěž mikrofilárií hraje důležitou roli při vzniku OAE, může to být tím, že Ivermectin má také rychlý účinek na frekvenci záchvatů.

Léčba ivermektinem může snížit frekvenci záchvatů u pacientů s OAE Ve studii v okrese Kabarole v Ugandě v roce 1992 hlásilo 34/91 (37 %) pacientů určité snížení frekvence nebo závažnosti záchvatů po jedné dávce Ivermectinu (150 µg/kg ). Po léčbě Ivermectinem nemělo 13 (14 %) jedinců žádné záchvaty po dobu 3,7 měsíce (v průměru). Záchvaty se nezměnily u 51 (56 %) a zhoršily se u 6 (7 %). V nedávné studii v Demokratické republice Kongo, porovnávající Moxidectin (experimentální lék proti OV s delším poločasem než Ivermectin) s Ivermectinem, se 6 (80 %) ze 7 pacientů s epilepsií infikovaných OV bez záchvatů po léčbě Moxidectinem nebo Ivermectin (randomizační kód dosud nebyl prolomen). U jedné osoby byla frekvence záchvatů významně snížena během 18měsíčního období sledování. U této osoby zůstaly mikrofilárie přítomny v kožních řezech, i když na nižší úrovni než před léčbou onchocerciázy. U všech subjektů, které se staly bez záchvatů, se také kožní řezy staly bez mikrofilárií.

Abychom vyhodnotili, zda léčba Ivermectinem může snížit frekvenci záchvatů a vede k úlevě od záchvatů, máme v úmyslu provést krátkou randomizovanou klinickou studii proof of concept, abychom porovnali okamžitou léčbu Ivermectinem s odloženou (po 4 měsících) léčbou Ivermectinem u osob infikovaných onchocerciózou s epilepsií. Primárním výsledkem je bez záchvatu po 4 měsících. Snížení zátěže epilepsií bude mít zásadní dopad na kvalitu života a socioekonomické postavení rodin s postiženými členy v Africe. Pokud bychom byli schopni prokázat vliv Ivermectinu na frekvenci záchvatů, byl by to další argument, že onchocerciáza způsobuje epilepsii, a proto bychom měli zvýšit naše úsilí o odstranění onchocerciózy.

Metody

Studovat design

Toto je důkaz konceptu randomizované léčebné studie sestávající ze 2 léčebných ramen, okamžité (rameno A) a odložené (o 4 měsíce později) léčby ivermektinem (rameno B). Bude použit počítačově založený, předem plánovaný věk a frekvence záchvatů stratifikovaný randomizační seznam. Studie nebude placebem kontrolovaná, protože bude nákladná a neočekáváme, že by to výrazně ovlivnilo hlášení záchvatů, což je náš primární výsledek. Pacienti s epilepsií v obou ramenech budou navíc dostávat antiepileptika (AED) podle místních pokynů pro léčbu epilepsie v DRC. Zkoušející, kteří budou shromažďovat a analyzovat data, budou kvůli léčbě zaslepeni.

Studijní populace, nastavení a zápis.

Zkouška bude probíhat ve vybraných vesnicích ve zdravotní zóně Logo endemické oblasti s onchocerciózou v provincii Ituri v Konžské demokratické republice v oblastech, kde dosud nebylo zavedeno hromadné podávání ivermektinu, ale kde Národní program onchocerciózy plánuje zahájit komunitně řízenou distribuci Ivermectin v roce 2017. Pilotní studie naší skupiny v této oblasti ukazují odhady prevalence OAE na přibližně 5 %.

Před zahájením bude náčelník obce a komunitní zdravotníci informováni o účelu a specifikách naší studie. Po získání povolení náš lékařský tým navštíví vesnici a zřídí mobilní kliniku. Pacienti, kteří mohou splňovat kritéria způsobilosti, jsou vybráni a vyšetřeni pro screeningovou návštěvu po obdržení informovaného souhlasu od pacienta a/nebo ošetřovatele v místním jazyce (Alur). Pokud pacient splní kritéria pro zařazení, je pozván k účasti na léčebné studii. Podrobné informace o zkoušce jsou uvedeny v místním jazyce a je získán informovaný souhlas s registrací.

Populaci studie tvoří pacienti s epilepsií ve věku 5 let a více s onchocerciázou a bez dalších zjevných rizikových faktorů pro epilepsii.

Screening pacientů s epilepsií na infekci OV

Po obdržení informovaného souhlasu budou kandidáti studie s epilepsií testováni na přítomnost protilátek proti parazitnímu antigenu Ov16 rychlým testem Onchocerciasis IgG4 (SD BIOLINE Onchocerciasis IgG4 rychlý test, Alere, Standard Diagnostics, Inc.; Yongin, Korejská republika ). Kromě toho bude odebrána kůže z levého a pravého kyčelního hřebene Holtzovým korneosklerálním razníkem (2 mm). Na jeden subjekt bude použit jeden sterilizovaný úder. Každý odstřižek bude zvážen na analytických vahách a inkubován po dobu 24 hodin v izotonickém fyziologickém roztoku v jamce mikrotitrační destičky s plochým dnem. Mikrofilárie, které se objevily, budou počítány pomocí inverzního mikroskopu. Zaznamená se počet mikrofilárií v každé jamce a hmotnost souvisejícího kožního odřezku před inkubací. Vypočte se průměr kožní mikrofilariální (mf) hustoty = počet mf/hmotnost odstřižků přes všechny 4 odstřižky kůže a zaznamená se jako mf/mg. Kožní biopsie budou dále uchovávány v 90% etanolu, aby byly testovány na Ov vlastní metodou PCR.

Diagnóza infekce onchocerciasis bude stanovena, když jsou v kožním řezu detekovány mikrofilárie a/nebo jsou detekovány protilátky proti parazitnímu antigenu Ov16.

K identifikaci vhodných pacientů s epilepsií s generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty použijeme 10položkový dotazník o epilepsii dříve používaný v mezinárodních studiích prevalence epilepsie. Osoby identifikované na základě tohoto dotazníku jako možná osoba s epilepsií budou vyšetřeny neurologem za účelem stanovení přesné diagnózy podle definic navržených Mezinárodní ligou proti epilepsii (ILAE). Případ epilepsie bude definován jako pacient, který (1) alespoň dvakrát, nevyprovokovaný a bez horečky, ztratil vědomí s křečemi s minimálním časovým rozdílem 24 hodin mezi dvěma událostmi nebo (2) jeden nevyprovokovaný záchvat a pravděpodobnost budoucích záchvatů podobné obecnému riziku recidivy po 2 nevyprovokovaných záchvatech. Součástí základního dotazníku jsou podrobné otázky mimo jiné o věku nástupu záchvatů, frekvenci záchvatů a rodinné anamnéze záchvatů.

Vzorky krve budou testovány na protilátky a antigen Taenia solium, ale pokud nebude k dispozici bod péče, výsledky budou k dispozici až po screeningu. Tyto výsledky testů proto nejsou součástí kritérií způsobilosti. Budou však brány v úvahu při analýze výsledků.

Strategie léčby ivermektinem

Podle doporučení bude perorálně podána 1 dávka 150 µg/kg Ivermectinu (Mectizan®), léčba bude přímo sledována (DOT). Ivermektin je obecně dobře snášen. Časté nežádoucí účinky ivermektinu zahrnují horečku, svědění, kožní vyrážku, edém, myalgii a bolest hlavy.

Strategie léčby antiepileptiky

Obě léčebná ramena dostanou antiepileptickou léčbu podle standardizovaného protokolu. Léčba bude zahájena fenobarbitalem 100 mg jednou denně, která může být po 2 měsících zvýšena na 150-200 mg denně, pokud nedojde k dostatečnému snížení záchvatů (méně než 50% snížení frekvence záchvatů). Pokud jsou kontraindikace použití fenobarbitalu (poruchy intelektu nebo chování) nebo přetrvávající nežádoucí účinky, bude předepsán karbamazepin (u dospělých počáteční dávka 100-200 mg denně, udržovací dávka 400-1400 mg, u dětí počáteční dávka je 5 mg/ kg/den, udržovací dávka 10-30 mg/kg den). V případě nežádoucích účinků souvisejících s karbamazepinem začneme valproátem sodným (u dospělých počáteční dávka 400 mg/den, udržovací dávka 400-2000 mg/den, u dětí počáteční dávka 15-20 mg/kg/den a udržovací dávka 15 -30 mg/kg/den). V případě karbamazepinu a valproátu sodného předepíšeme počáteční dávku všem pacientům a po dvoutýdenní návštěvě ji zvýšíme na nejnižší udržovací dávku. V případě vedlejších účinků stanovených dávkou je povoleno snížení dávky. Dávka může být zvýšena při 2měsíční návštěvě, pokud není dostatečná kontrola záchvatů (méně než 50% snížení frekvence záchvatů). Individuální rozhodnutí o léčbě bude činit týmový lékař, který prošel specifickým školením v léčbě epilepsie a může se poradit s týmovým neurologem. Pacient a jeho rodina budou informováni o následujících věcech týkajících se léčby epilepsie;

• zpoždění nástupu účinku a časový průběh léčby;
• potenciální vedlejší účinky a riziko těchto příznaků; urychleně vyhledat pomoc, jsou-li znepokojující;
• riziko náhlého vysazení/abstinenčních příznaků při chybějících dávkách;
• nutnost pravidelného sledování.

Dodržování

Ke kontrole dodržování léčby AED budou použity nepřímé (počet pilulek) a přímé (hladiny AED v krvi) metody. Komunitní dobrovolníci budou vyškoleni, aby pomáhali výzkumnému týmu a místnímu zdravotnickému týmu s následným sledováním účastníků pokusu a sledováním souladu doma účastníků. Návštěva centra v týdnu 2 je naplánována ke kontrole vedlejších účinků, aby se minimalizovalo vysazení léčby AED. I když se očekává, že non-compliantní pacienti budou díky randomizaci rovnoměrně rozděleni do léčebných ramen, a tudíž neovlivní výsledek, je důležité vynaložit úsilí na minimalizaci non-compliance. Komunitní dobrovolníci budou také vyškoleni, aby se po dokončení zkoušky stali komunitními distributory Ivermectinu.

Koncové body

Primární cíl je podíl pacientů, kteří dosáhli bez záchvatů po 4 měsících. Svoboda záchvatů bude definována jako žádné záchvaty v posledním měsíci soudního řízení (měsíc 4). Sekundárními cílovými parametry je podíl pacientů ve 4. měsíci s >50% snížením frekvence záchvatů ve srovnání s hlášenou frekvencí záchvatů při randomizaci a mikrofilariální zátěží měřenou v kožním řezu. Údaje o četnosti záchvatů budou shromažďovány od 1. dne pomocí „deníku záchvatů“. Snížení počtu záchvatů bude porovnáno mezi rameny s ivermektinem a neivermektinem.

Základní a následné postupy

Na začátku budou shromážděny informace o semiologii záchvatů, frekvenci, rizikových faktorech, historii léčby a léčbě Ivermectinem v minulosti. Bude provedeno úplné fyzikální a neurologické vyšetření spolu se sérologickým vyšetřením a kožním řezem. Při výchozích a následných návštěvách budou provedena měření hmotnosti a výšky a vypočítá se index tělesné hmotnosti účastníků. Účastníci studie budou instruováni, jak vyplnit kalendář záchvatů a zaznamenat příjem AED. Dva týdny po randomizaci je naplánována návštěva centra k posouzení potenciálních vedlejších účinků AED. Nežádoucí účinky budou zaznamenány pomocí strukturovaného dotazníku s dotazem na známé vedlejší účinky fenobarbitalu, karbamazepinu nebo valproátu sodného. Pro posouzení frekvence záchvatů jsou návštěvy centra frekvence záchvatů naplánovány po 2 týdnech, 1, 2, 3 a 4 měsících. Abychom minimalizovali ztráty při sledování, používáme k lokalizaci účastníků studie GPS souřadnice. Během těchto návštěv se bude opakovat neurologické a fyzikální vyšetření, budou vyhodnoceny nežádoucí účinky a budeme počítat pilulky AED pro nepřímé měření poddajnosti AED. Při 4. návštěvě se zopakuje kožní nástřih a sérologie OV. Kromě toho budou měřeny hladiny AED v krvi, aby bylo možné přímo posoudit shodu s AED.

Pokud účastník nemůže navštívit studijní centrum, bude provedena domácí návštěva za účelem sledování používání AED a frekvence záchvatů.

Analýza dat

Výpočet velikosti vzorku

Očekává se, že 4 měsíce léčby AED (fenobarbital, karbamazepin nebo valproát sodný) povede k vymizení záchvatů u 50 % pacientů (zkušenost R Idro v Ugandě). V klinické studii provedené v Rethy (Ituri), která porovnávala bezpečnost a parazitologickou účinnost léčby Moxidectinem vs. Ivermectinem u osob s OV infekcí, kterým nebyla podávána antiepileptická léčba, bylo 6 (80 %) ze 7 účastníků studie s epilepsií bez záchvatů po 4 měsících .

Nulová hypotéza: Pravděpodobnost bez záchvatů po 4 měsících pro okamžitou léčbu Ivermectinem se rovná pravděpodobnosti bez záchvatů po měsících pro odloženou léčbu Ivermectinem. Pokud očekáváme, že 50 % účastníků dosáhne bez záchvatů po 4 měsících při použití samotného fenobarbitalu a že s další léčbou ivermectinem dosáhne 80 % pacientů bez záchvatů za 4 měsíce, je zapotřebí asi 104 subjektů (52 na skupinu). dosáhnout síly 90 % pro zamítnutí nulové hypotézy na 5% hladině významnosti. Vzhledem k tomu, že 5 % pacientů bude ztraceno pro sledování, bude do studie zařazeno 110 pacientů.

Všechny srovnávací analýzy budou založeny na principu intence-to-treat: všichni randomizovaní pacienti budou zahrnuti do analýzy podle výsledku randomizace.

Pro primární cílový bod bude testována nulová hypotéza porovnáním pozorovaného podílu odpovědí v rameni A s odpovídajícím podílem v rameni B na jednostranné 5% hladině významnosti pomocí Cochran Mantel Haenszelova testu pro srovnání dvou nezávislých podílů. Cochran Mantel Haenszel test bude proveden s kontrolou základní frekvence záchvatů. Stejný test bude použit pro sekundární koncový bod. Změna oproti výchozí hodnotě v kožní mikofilariální zátěži ve 4. měsíci bude analyzována pomocí T-testu. Frekvence záchvatů bude porovnána mezi účastníky s pozitivními kožními útržky mikrofilárií a bez nich ve 4. měsíci.

Pacienti ztracení ve sledování budou považováni za nereagující. Podobně pacienti, u kterých bylo nutné upravit režim AED kvůli rostoucímu počtu záchvatů, budou považováni za nereagující. Změny léčby AED z důvodu vedlejších účinků nebo možných interakcí s jinými léky nebudou považovány za selhání léčby.

Manipulace s daty a vedení záznamů

Všechny relevantní klinické informace budou shromážděny na tabletech. Totožnost a informace účastníků zkoušky jsou důvěrné. Data budou vložena do webové elektronické databáze v souladu s GCP, jak je definováno Mezinárodní konferencí o harmonizaci (ICH), která je řízena přístupem a data anonymizována.

Monitorování, dohled a podávání zpráv

Sponzorem pokusu je Univerzita v Antverpách. Studijní tým absolvuje školení protokolu správné klinické a laboratorní praxe (GCP, GCLP) a školení ve speciálních postupech. Nezávislý zkušený monitor klinického hodnocení bude sledovat hodnocení a podat zprávu sponzorovi. Monitorování bude zahrnovat kontrolu postupu souhlasu, hlášení klinických příhod, dodržování protokolových SOP a dodržování léčby. Dotazy na data budou zpracovány podle plánu řízení kvality. Bude zřízena Rada pro monitorování bezpečnosti údajů, která bude posuzovat bezpečnost, nikoli účinnost, protože včasné zastavení z důvodu účinnosti se neuvažuje. Všechny nežádoucí reakce na zkoumaný lék, závažné nežádoucí příhody a úmrtí budou hlášeny sponzorovi.