Ivermektinbehandling hos patienter med onchocerciasis-associerad epilepsi (OAETREAT)

Introduktion

Många studier har rapporterat ett samband mellan epilepsi, inklusive nickande syndrom (NS) och onchocerciasis. En metaanalys av afrikanska befolkningsbaserade undersökningar visade en variation i epilepsiprevalens i överensstämmelse med onchocerciasisprevalensen, där epilepsiprevalensen ökade i genomsnitt med 0,4 % för varje 10 % ökning av onchocerciasisprevalensen. NS är en epileptisk störning som förekommer hos barn i onchocerciasis (flodblindhet) endemiska regioner, till en början endast observerad i Sydsudan, Uganda och Tanzania. NS förekommer hos tidigare friska barn, i åldrarna främst mellan 5-18 år och kännetecknas av huvudnickande, ett atoniskt epileptiskt anfall. Individer kan också utveckla andra typer av anfall och hämmad tillväxt. NS bör betraktas som en del av ett spektrum av onchocerciasis-associerade epileptiska (OAE) störningar. Vi föreslog nyligen att dessa epileptiska störningar delar etiologiska faktorer relaterade till Onchocerca volvulus (OV)-infektion och betraktade därför Ivermectin, som används för att behandla Onchocerciasis, som ett behandlingsalternativ för OAE.

En dos av Ivermectin eliminerar mikrofilarier mycket snabbt. En matematisk modell förutspådde att mikrofilariaedermi skulle minska med hälften 24 timmar efter intag av Ivermectin. Därför, om mikrofilariae-belastningen spelar en viktig roll för att orsaka OAE, kan det vara så att Ivermektin också har en snabb effekt på frekvensen av anfall.

Ivermektinbehandling kan minska anfallsfrekvensen hos patienter med OAE I en studie i Kabaroledistriktet i Uganda 1992 rapporterade 34/91 (37 %) patienter en viss minskning av antingen frekvensen eller svårighetsgraden av anfall efter en dos av Ivermectin (150 µg/kg) ). Efter att ha behandlats med Ivermectin hade 13 (14%) individer inga anfall på 3,7 månader (i genomsnitt). Anfallen var oförändrade hos 51 (56 %) och förvärrades hos 6 (7 %). I en nyligen genomförd studie i DRC, där man jämförde Moxidectin (ett experimentellt läkemedel mot OV med längre halveringstid än Ivermectin) med Ivermectin, blev 6 (80 %) av 7 OV-angripna patienter med epilepsi anfallsfria efter behandling med Moxidectin eller Ivermectin (randomiseringskoden har inte brutits ännu). Hos en person minskade anfallsfrekvensen signifikant under den 18 månader långa uppföljningsperioden. Hos denna person förblev mikrofilarier närvarande i hudklipp, dock på en lägre nivå än före onchocerciasis-behandlingen. Hos alla försökspersoner som blev anfallsfria blev hudskärporna också mikrofilariafria.

För att bedöma om behandling med Ivermectin kan minska frekvensen av anfall och leda till anfallsfrihet, avser vi att genomföra en kort proof of concept randomiserad klinisk prövning för att jämföra omedelbar behandling med Ivermectin med fördröjd (efter 4 månader) Ivermectinbehandling hos onchocerciasis angripna personer med epilepsi. Det primära resultatet är anfallsfrihet vid 4 månader. Att minska bördan av epilepsi kommer att ha stor inverkan på livskvalitet och socioekonomisk status för familjer med drabbade medlemmar i Afrika. Om vi ​​kan påvisa en effekt av Ivermektin på frekvensen av anfall skulle detta vara ett extra argument för att Onchocerciasis orsakar epilepsi och att vi därför bör öka våra ansträngningar för att eliminera onchocerciasis.

Metoder

Studera design

Detta är en proof of concept randomiserad behandlingsprövning bestående av 2 behandlingsarmar, omedelbar (arm A) och fördröjd (4 månader senare) Ivermektinbehandling (arm B). En datorbaserad, förplanerad ålder och frekvens av anfall stratifierad randomiseringslista kommer att användas. Försöket kommer inte att vara placebokontrollerat eftersom detta kommer att bli kostsamt och vi förväntar oss inte att detta i någon större utsträckning kommer att påverka rapporteringen av anfall, vårt primära resultat. Epilepsipatienter i båda armarna kommer dessutom att få antiepileptika (AED) enligt lokala riktlinjer för epilepsibehandling i DRC. Studieutredare som samlar in och analyserar data kommer att bli blinda för behandling.

Studiepopulation, miljö och inskrivning.

Försöket kommer att äga rum i utvalda byar i Logo-hälsozonen, en endemisk region för onchocerciasis i Ituri-provinsen i Demokratiska republiken Kongo i områden där massadministration av Ivermectin hittills inte har implementerats, men där det nationella onchocerciasis-programmet planerar att starta samhällsriktad distribution av Ivermectin 2017. Pilotstudier av vår grupp inom detta område visar prevalensuppskattningar av OAE på cirka 5 %.

Innan vi börjar kommer byns chef och hälsovårdspersonal att informeras om syftet och detaljerna i vår studie. När tillstånd erhålls kommer vårt medicinska team att besöka byn och upprätta en mobil klinik. Patienter som kan uppfylla behörighetskriterier väljs ut och undersöks för ett screeningbesök efter informerat samtycke från patient och/eller vårdare på det lokala språket (Alur). Om patienten uppfyller inskrivningskriterierna inbjuds han/hon att delta i behandlingsprövningen. Detaljerad information om prövningen ges på det lokala språket och informerat samtycke erhålls.

Studiepopulationen består av epilepsipatienter från 5 år och uppåt med onchocerciasis och utan andra uppenbara riskfaktorer för epilepsi.

Screening av epilepsipatienter för OV-infektion

Efter att informerat samtycke har erhållits kommer försökskandidater med epilepsi att testas för förekomst av antikroppar mot parasitantigenet Ov16 med Onchocerciasis IgG4 snabbtest (SD BIOLINE Onchocerciasis IgG4 snabbtest, Alere, Standard Diagnostics, Inc.; Yongin, Republiken Korea ). Dessutom kommer en hudsnipp att tas från den vänstra och högra höftbenskammen med en Holtz corneoscleral punch (2 mm). En steriliserad stans kommer att användas per försöksperson. Varje snitt kommer att vägas på en analytisk våg och inkuberas i 24 timmar i isotonisk koksaltlösning i en brunn på en plattbottnad mikrotiterplatta. Mikrofilarierna som uppstod kommer att räknas med ett inverterat mikroskop. Antalet mikrofilaria i varje brunn och vikten av det associerade hudklippet före inkubation kommer att registreras. Medelvärdet av hudens mikrofilarial (mf) densitet = mf-antal/vikt av snippen över alla 4 hudsnipparna kommer att beräknas och registreras som mf/mg. Hudbiopsier kommer vidare att lagras i 90 % etanol för att testas för Ov med en intern PCR-metod.

Diagnos av Onchocerciasis-infektion kommer att ställas när mikrofilaria detekteras i skin snip och/eller antikroppar mot parasitantigenet Ov16 detekteras.

För att identifiera lämpliga epilepsipatienter med generaliserade toniska kloniska anfall kommer vi att använda ett epilepsiformulär med tio artiklar som tidigare använts i internationella epilepsiprevalensstudier. En person som på grundval av detta frågeformulär identifieras som en möjlig person med epilepsi kommer att undersökas av en neurolog för att ställa en korrekt diagnos enligt definitioner som föreslås av International League Against Epilepsy (ILAE). Ett fall av epilepsi definieras som en patient som haft (1) minst två gånger, oprovocerat och utan feber, förlorat medvetandet med kramper med en minimal tidsskillnad på 24 timmar mellan de två händelserna eller (2) ett oprovocerat anfall och en sannolikhet av framtida anfall liknande den allmänna återfallsrisken efter 2 oprovocerade anfall. Detaljerade frågor, bland annat om ålder för anfallsdebut, anfallsfrekvens, familjehistoria av anfall är en del av baslinjeformuläret.

Blodprover kommer att testas för Taenia solium-antikroppar och antigen, men i avsaknad av ett vårdtest kommer resultaten att bli tillgängliga först efter screening. Därför är dessa testresultat inte en del av behörighetskriterierna. De kommer dock att beaktas vid analys av resultaten.

Ivermectin behandlingsstrategi

Efter rekommendationer kommer 1 dos på 150 µg/kg Ivermectin (Mectizan®) att administreras oralt, behandlingen kommer att observeras direkt (DOT). Ivermektin tolereras i allmänhet väl. Vanliga biverkningar av ivermektin inkluderar feber, klåda, hudutslag, ödem, myalgi och huvudvärk.

Strategi för behandling av antiepileptika

Båda behandlingsarmarna kommer att få antiepileptisk behandling enligt ett standardiserat protokoll. Behandlingen inleds med fenobarbital 100 mg en gång dagligen som kan ökas till 150-200 mg per dag efter 2 månader om det inte finns tillräcklig minskning av anfall (mindre än 50 % minskning av anfallsfrekvensen). Om det finns kontraindikationer för användning av fenobarbital (intellektuella eller beteendestörningar) eller ihållande biverkningar, kommer karbamazepin att ordineras (till vuxna initialdos 100-200 mg per dag, underhållsdos 400-1400 mg, för barn är initialdosen 5 mg/dag kg/dag, underhållsdos 10-30 mg/kg dag). Vid biverkningar relaterade till karbamazepin börjar vi med natriumvalproat (till vuxna initialdos 400 mg/dag, underhållsdos 400-2000 mg/dag, till barn initialdos 15-20 mg/kg/dag och underhållsdos 15 -30 mg/kg/dag). När det gäller karbamazepin och natriumvalproat kommer vi att ordinera startdosen till alla patienter och kommer att öka denna till lägsta underhållsdos vid 2 veckors besök. Vid dosbestämda biverkningar är dosreduktion tillåten. Dosen kan ökas vid 2 månaders besök om det inte finns tillräcklig kontroll av anfall (mindre än 50 % minskning av anfallsfrekvensen). Individuella behandlingsbeslut kommer att fattas av teamläkaren som har fått specifik utbildning i epilepsibehandling och kan rådgöra med teamneurologen. Patient och familj kommer att informeras om följande angående epilepsibehandling;

• fördröjningen av insättande av effekt och tidsförloppet för behandlingen;
• potentiella biverkningar och risken för dessa symtom; att omedelbart söka hjälp om dessa är plågsamma;
• risken för abrupt utsättnings-/abstinenssymtom vid uteblivna doser;
• behovet av regelbunden uppföljning.

Efterlevnad

Indirekta (pillerantal) och direkta (AED-blodnivåer) metoder kommer att användas för att kontrollera efterlevnad av AED-behandling. Samhällsvolontärer kommer att utbildas för att hjälpa forskargruppen och det lokala hälsoteamet med uppföljningen av försöksdeltagarna och för att övervaka efterlevnaden hemma hos deltagarna. Centrumbesöket vecka 2 är planerat för att kontrollera biverkningar för att minimera utsättningen från AED-behandling. Även om icke-kompatibla patienter förväntas vara jämnt fördelade mellan behandlingsarmarna på grund av randomisering, och därför inte påverkar resultatet, är det viktigt att anstränga sig för att minimera bristande efterlevnad. Samhällsvolontärer kommer också att utbildas för att bli distributörer av Ivermectin som riktar sig till samhället efter att försöket har slutförts.

Slutpunkter

Primärt effektmått är andelen patienter som har uppnått anfallsfrihet efter 4 månader. Beslagsfrihet kommer att definieras som inga beslag den sista månaden av rättegången (månad 4). Sekundära effektmått är andelen patienter vid månad 4 med >50 % minskning i anfallsfrekvens jämfört med rapporterad anfallsfrekvens vid randomisering, och mikrofilariell belastning mätt i hudsnipp. Anfallsfrekvensdata kommer att samlas in från och med dag 1 med hjälp av en "anfallsdagbok". Minskning av anfall kommer att jämföras mellan Ivermectin och icke-Ivermectin armar.

Baslinje och uppföljningsrutiner

Vid baslinjen kommer information att samlas in om anfallssemiologi, frekvens, riskfaktorer, behandlingshistoria och tidigare behandling med Ivermektin. En fullständig fysisk och neurologisk undersökning kommer att utföras tillsammans med serologisk testning och hudsnippundersökning. Vikt- och längdmätningar kommer att utföras och deltagarnas kroppsmassaindex kommer att beräknas vid baslinje- och uppföljningsbesök. Försöksdeltagare kommer att instrueras hur man fyller i en anfallskalender och registrerar intag av AED. Två veckor efter randomisering planeras ett besök på kliniken för att utvärdera potentiella biverkningar av AED. Biverkningar kommer att registreras med hjälp av ett strukturerat frågeformulär som frågar efter kända biverkningar av fenobarbital, karbamazepin eller natriumvalproat. För att bedöma anfallsfrekvenscentret planeras besök efter 2 veckor, 1, 2, 3 och 4 månader. För att minimera förlusten vid uppföljning använder vi GPS-koordinater för att lokalisera studiedeltagare. Under dessa besök kommer neurologisk och fysisk undersökning att upprepas, biverkningar kommer att utvärderas och vi kommer att räkna AED-piller för indirekt mätning av AED-efterlevnad. Vid det 4:e besöket kommer hudsnippundersökning och OV-serologi att upprepas. Dessutom kommer AED-blodnivåerna att mätas för att direkt bedöma AED-efterlevnaden.

Om en deltagare inte kan besöka studiecentret kommer ett hembesök att göras för att övervaka AED-användning och anfallsfrekvens.

Dataanalys

Provstorleksberäkning

Det förväntas att 4 månaders behandling med AED (fenobarbital, karbamazepin eller natriumvalproat) kommer att leda till anfallsfrihet hos 50 % av patienterna (erfarenhet av R Idro i Uganda). I en klinisk studie utförd i Rethy (Ituri) som jämförde säkerhet och parasitologisk effekt av Moxidectin vs Ivermectin-behandling hos personer med OV-infektion som inte fick antiepileptisk behandling, var 6 (80 %) av 7 studiedeltagare med epilepsi anfallsfria efter 4 månader .

Nollhypotes: Sannolikheten för anfallsfrihet efter 4 månader för omedelbar behandling med Ivermectin är lika med sannolikheten för anfallsfrihet efter månader för fördröjd behandling med Ivermectin. Om vi ​​förväntar oss att anfallsfrihet vid 4 månader kommer att erhållas hos 50 % av deltagarna med enbart fenobarbital och att 80 % av patienterna med ytterligare Ivermektinbehandling kommer att uppnå anfallsfrihet vid 4 månader, behövs cirka 104 försökspersoner (52 per grupp) för att uppnå styrkan på 90 % att förkasta nollhypotesen vid 5 % signifikansnivå. Med tanke på att 5 % av patienterna kommer att gå förlorade för att följa upp kommer 110 patienter att inkluderas i försöket.

Alla jämförande analyser kommer att baseras på intention-to-treat principen: alla randomiserade patienter kommer att inkluderas i analysen enligt resultatet av randomiseringen.

För det primära effektmåttet kommer nollhypotesen att testas genom att jämföra den observerade andelen svar i arm A med motsvarande andel i arm B på den ensidiga 5 % signifikansnivån genom att använda Cochran Mantel Haenszel-testet för jämförelse av två oberoende proportioner. Cochran Mantel Haenszel-testet kommer att utföras för att kontrollera baslinjefrekvensen av anfall. Samma test kommer att användas för den sekundära slutpunkten. Förändring i förhållande till baslinjen i hudmikofilär belastning vid månad 4 kommer att analyseras med hjälp av T-testet. Frekvenser av anfall kommer att jämföras mellan deltagare med och utan positiva mikrofilaria-hudklipp vid månad 4.

Patienter som förloras för att följa upp kommer att betraktas som icke-svarare. På liknande sätt kommer patienter för vilka AED-regimen var tvungen att anpassas på grund av ett ökande antal anfall att betraktas som icke-reagerande. Ändringar i AED-behandlingen på grund av biverkningar eller möjliga interaktioner med andra läkemedel kommer inte att betraktas som ett behandlingsmisslyckande.

Datahantering och journalföring

All relevant klinisk information kommer att samlas på tabletter. Provdeltagarnas identitet och information hålls konfidentiella. Data kommer att matas in i en webbaserad elektronisk databas, kompatibel med GCP, enligt definitionen av International Conference on Harmonization (ICH), som är åtkomstkontrollerad och data anonymiserad.

Övervakning, tillsyn och rapportering

Provinsponden är universitetet i Antwerpen. Studiegruppen kommer att genomgå protokollträning i Good Clinical and Laboratory Practice (GCP, GCLP) och utbildning i speciella procedurer. En oberoende erfaren monitor för kliniska prövningar kommer att övervaka prövningen och rapportera till sponsorn. Övervakningen kommer att omfatta kontroll av samtyckesproceduren, rapportering av kliniska händelser, överensstämmelse med protokoll SOP och behandlingsefterlevnad. Dataförfrågningar kommer att hanteras enligt en kvalitetsledningsplan. En styrelse för övervakning av datasäkerhet kommer att inrättas för att granska säkerheten, inte för effektivitet, eftersom tidig stopp för effektivitet inte övervägs. Alla negativa läkemedelsreaktioner, allvarliga biverkningar och dödsfall kommer att rapporteras till sponsorn.