Ivermectinbehandling hos patienter med onchocerciasis-associeret epilepsi (OAETREAT)

Introduktion

Mange undersøgelser har rapporteret en sammenhæng mellem epilepsi, herunder nikkende syndrom (NS) og onchocerciasis. En metaanalyse af afrikanske befolkningsbaserede undersøgelser viste en variation i epilepsiprævalens i overensstemmelse med onchocerciasis-prævalens, hvor epilepsiprævalens i gennemsnit blev øget med 0,4 % for hver 10 % stigning i onchocerciasis-prævalens. NS er en epileptisk lidelse, der forekommer hos børn i onchocerciasis (flodblindhed) endemiske regioner, som oprindeligt kun observeres i Sydsudan, Uganda og Tanzania. NS forekommer hos tidligere syge børn i alderen hovedsageligt mellem 5-18 år og er karakteriseret ved hoved-nikkende, et atonisk epileptisk anfald. Individer kan også udvikle andre typer anfald og hæmmet vækst. NS bør betragtes som en del af et spektrum af onchocerciasis-associerede epileptiske (OAE) lidelser. Vi foreslog for nylig, at disse epileptiske lidelser deler ætiologiske faktorer relateret til Onchocerca volvulus (OV)-infektion og betragtede derfor Ivermectin, der bruges til at behandle Onchocerciasis, som en behandlingsmulighed for OAE.

En dosis Ivermectin eliminerer mikrofilaria meget hurtigt. En matematisk model forudsagde, at mikrofilariaedermi ville blive reduceret med det halve 24 timer efter indtagelse af Ivermectin. Derfor, hvis mikrofilariae-belastningen spiller en vigtig rolle i at forårsage OAE, kan det være, at Ivermectin også har en hurtig effekt på hyppigheden af ​​anfald.

Ivermectinbehandling kan nedsætte anfaldshyppigheden hos patienter med OAE I en undersøgelse i Kabarole-distriktet i Uganda i 1992 rapporterede 34/91 (37%) patienter et vist fald i enten hyppigheden eller sværhedsgraden af ​​anfald efter én dosis Ivermectin (150 µg/kg) ). Efter at være blevet behandlet med Ivermectin havde 13 (14%) personer ingen anfald i 3,7 måneder (i gennemsnit). Anfaldene var uændrede hos 51 (56 %) og forværrede hos 6 (7 %). I et nyligt forsøg i DRC, hvor man sammenlignede Moxidectin (et anti-OV eksperimentelt lægemiddel med en længere halveringstid end Ivermectin) med Ivermectin, blev 6 (80 %) ud af 7 OV-angrebne patienter med epilepsi anfaldsfri efter behandling med Moxidectin eller Ivermectin (randomiseringskoden er ikke blevet brudt endnu). Hos én person var anfaldsfrekvensen signifikant reduceret i løbet af den 18 måneder lange opfølgningsperiode. Hos denne person forblev mikrofilarier til stede i hudsnipper, dog på et lavere niveau end før onchocerciasis-behandlingen. Hos alle forsøgspersoner, der blev anfaldsfri, blev hudskærene også mikrofilariafri.

For at vurdere om Ivermectin-behandling kan reducere hyppigheden af ​​anfald og føre til anfaldsfrihed, har vi til hensigt at gennemføre et kort proof of concept randomiseret klinisk forsøg for at sammenligne øjeblikkelig Ivermectin-behandling med forsinket (efter 4 måneder) Ivermectin-behandling hos onchocerciasis-angrebne personer med epilepsi. Det primære resultat er anfaldsfrihed efter 4 måneder. Reduktion af epilepsibyrden vil have stor indflydelse på livskvaliteten og den socioøkonomiske status for familier med berørte medlemmer i Afrika. Hvis vi er i stand til at påvise en effekt af Ivermectin på hyppigheden af ​​anfald, ville dette være et ekstra argument for, at Onchocerciasis forårsager epilepsi, og at vi derfor bør øge vores indsats for at eliminere onchocerciasis.

Metoder

Studere design

Dette er et proof of concept randomiseret behandlingsforsøg bestående af 2 behandlingsarme, øjeblikkelig (arm A) og forsinket (4 måneder senere) Ivermectinbehandling (arm B). En computer-baseret, forud planlagt alder og hyppighed af anfald stratificeret randomiseringsliste vil blive brugt. Forsøget vil ikke være placebokontrolleret, da dette vil være dyrt, og vi forventer ikke, at dette vil have stor indflydelse på rapportering af anfald, vores primære resultat. Epilepsipatienter i begge arme vil desuden modtage antiepileptiske lægemidler (AED) efter lokale retningslinjer for epilepsibehandling i DRC. Undersøgelsesforskere, der indsamler og analyserer data, vil blive blindet til behandling.

Studiepopulation, indstilling og tilmelding.

Forsøget vil finde sted i udvalgte landsbyer i Logo-sundhedszonen, en endemisk onchocerciasis-region i Ituri-provinsen i DRC i områder, hvor der hidtil ikke er blevet implementeret masse Ivermectin-administration, men hvor det nationale onchocerciasis-program planlægger at starte samfundsrettet distribution af Ivermectin i 2017. Pilotundersøgelser udført af vores gruppe på dette område viser prævalensestimater af OAE på cirka 5 %.

Før start, vil landsbychefen og sundhedspersonale i lokalsamfundet blive informeret om formålet med og detaljerne i vores undersøgelse. Når tilladelsen er opnået, vil vores medicinske team besøge landsbyen og etablere en mobil klinik. Patienter, der kan opfylde berettigelseskriterier, udvælges og undersøges til et screeningsbesøg, efter at der er indhentet informeret samtykke fra patient og/eller vicevært på det lokale sprog (Alur). Hvis patienten opfylder tilmeldingskriterierne, inviteres han/hun til at deltage i behandlingsforsøget. Detaljerede oplysninger om forsøget gives på det lokale sprog, og der opnås informeret samtykke til tilmelding.

Studiepopulationen består af epilepsipatienter på 5 år og derover med onchocerciasis og uden andre åbenlyse risikofaktorer for epilepsi.

Screening af epilepsipatienter for OV-infektion

Efter informeret samtykke er opnået, vil forsøgskandidater med epilepsi blive testet for tilstedeværelsen af ​​antistoffer mod parasitantigenet Ov16 med Onchocerciasis IgG4-hurtigtesten (SD BIOLINE Onchocerciasis IgG4-hurtigtest, Alere, Standard Diagnostics, Inc.; Yongin, Republikken Korea ). Desuden vil der blive taget en hudsnip fra venstre og højre hoftekamme med en Holtz corneoscleral punch (2 mm). Der vil blive brugt et steriliseret hul pr. emne. Hver snip vejes på en analytisk vægt og inkuberes i 24 timer i isotonisk saltvand i en brønd på en fladbundet mikrotiterplade. De mikrofilarier, der dukkede op, vil blive talt ved hjælp af et omvendt mikroskop. Antallet af mikrofilaria i hver brønd og vægten af ​​den tilknyttede hudsnip før inkubation vil blive registreret. Middelværdien af ​​hudens mikrofilariale (mf) densitet = mf-antal/vægt af snip på tværs af alle 4 hudsnips vil blive beregnet og registreret som mf/mg. Hudbiopsier vil yderligere blive opbevaret i 90 % ethanol for at blive testet for Ov ved en in-house PCR-metode.

Diagnose af Onchocerciasis-infektion vil blive stillet, når mikrofilaria påvises i skin snip og/eller antistoffer mod parasitantigenet Ov16 påvises.

For at identificere egnede epilepsipatienter med generaliserede toniske kloniske anfald vil vi bruge et epilepsispørgeskema med 10 punkter, der tidligere er blevet brugt i internationale epilepsiprævalensstudier. En person, der på baggrund af dette spørgeskema identificeres som muligvis en person med epilepsi, vil blive undersøgt af en neurolog for at stille en præcis diagnose i henhold til definitioner foreslået af International League Against Epilepsy (ILAE). Et tilfælde af epilepsi vil blive defineret som en patient, der havde (1) mindst to gange, uprovokeret og uden feber, mistet bevidstheden med kramper med en minimal tidsforskel på 24 timer mellem de to hændelser eller (2) et uprovokeret anfald og en sandsynlighed af fremtidige anfald svarende til den generelle gentagelsesrisiko efter 2 uprovokerede anfald. Detaljerede spørgsmål om bl.a. anfaldsalder, hyppighed af anfald, familiehistorie med anfald er en del af baseline-spørgeskemaet.

Blodprøver vil blive testet for Taenia solium antistoffer og antigen, men i mangel af en point of care test vil resultaterne først blive tilgængelige efter screening. Derfor er disse testresultater ikke en del af berettigelseskriterierne. De vil dog blive taget i betragtning ved analyse af resultaterne.

Ivermectin behandlingsstrategi

Efter anbefalingerne vil 1 dosis på 150 µg/kg Ivermectin (Mectizan®) blive administreret oralt, behandlingen vil blive observeret direkte (DOT). Ivermectin tolereres generelt godt. Almindelige bivirkninger af ivermectin omfatter feber, kløe, hududslæt, ødem, myalgi og hovedpine.

Strategi for behandling af antiepileptiske lægemidler

Begge behandlingsarme vil modtage antiepileptisk behandling efter en standardiseret protokol. Behandlingen starter med phenobarbital 100 mg én gang dagligt, som kan øges til 150-200 mg dagligt efter 2 måneder, hvis der ikke er tilstrækkelig reduktion af anfald (mindre end 50 % reduktion af anfaldshyppighed). Hvis der er kontraindikationer for brug af phenobarbital (intellektuelle eller adfærdsmæssige forstyrrelser) eller vedvarende bivirkninger, vil carbamazepin blive ordineret (til voksne initialdosis 100-200 mg dagligt, vedligeholdelsesdosis 400-1400 mg, til børn er initialdosis 5 mg/dag kg/dag, vedligeholdelsesdosis 10-30 mg/kg dag). I tilfælde af bivirkninger relateret til carbamazepin vil vi starte med natriumvalproat (hos voksne initialdosis 400 mg/dag, vedligeholdelsesdosis 400-2000 mg/dag, til børn initialdosis 15-20 mg/kg/dag og vedligeholdelsesdosis 15 -30 mg/kg/dag). I tilfælde af carbamazepin og natriumvalproat vil vi ordinere startdosis til alle patienter og vil øge denne til den laveste vedligeholdelsesdosis efter 2 ugers besøg. I tilfælde af dosisbestemte bivirkninger er dosisreduktion tilladt. Dosis kan øges efter 2 måneders besøg, hvis der ikke er tilstrækkelig kontrol med anfald (mindre end 50 % reduktion i anfaldshyppighed). Individuelle behandlingsbeslutninger vil blive truffet af teamlægen, som har modtaget specifik træning i epilepsibehandling og kan rådføre sig med teamneurologen. Patient og familie vil blive informeret om følgende vedrørende epilepsibehandling;

• forsinkelsen af ​​virkningens indtræden og behandlingsforløbet;
• potentielle bivirkninger og risikoen for disse symptomer; at søge hjælp omgående, hvis disse er foruroligende;
• risikoen for pludselige seponerings-/abstinenssymptomer ved manglende doser;
• behovet for regelmæssig opfølgning.

Overholdelse

Indirekte (pilleantal) og direkte (AED-blodniveauer) metoder vil blive brugt til at kontrollere for overensstemmelse med AED-behandling. Samfundsfrivillige vil blive trænet til at hjælpe forskerholdet og det lokale sundhedsteam med opfølgningen af ​​forsøgsdeltagerne og til overvågning af overholdelse hjemme hos deltagerne. Centerbesøget i uge 2 er planlagt for at tjekke for bivirkninger for at minimere abstinenser fra AED-behandling. Selvom non-compliance patienter forventes at være ligeligt fordelt mellem behandlingsarme på grund af randomisering og derfor ikke påvirker resultatet, er det vigtigt at lægge en indsats i at minimere non-compliance. Fællesskabsfrivillige vil også blive uddannet til at blive fællesskabsstyrede distributører af Ivermectin efter afslutningen af ​​forsøget.

Slutpunkter

Primært endepunkt er andelen af ​​patienter, der har opnået anfaldsfrihed efter 4 måneder. Anfaldsfrihed vil blive defineret som ingen anfald den sidste måned af retssagen (måned 4). Sekundære endepunkter er andelen af ​​patienter ved 4. måned med >50 % reduktion i anfaldshyppighed sammenlignet med rapporteret anfaldshyppighed ved randomisering og mikrofilarial belastning målt i hudsnip. Anfaldsfrekvensdataene vil blive indsamlet fra dag 1 ved hjælp af en "anfaldsdagbog". Reduktion af anfald vil blive sammenlignet mellem Ivermectin og non-Ivermectin arme.

Baseline og opfølgningsprocedurer

Ved baseline vil der blive indsamlet oplysninger om anfaldssemiologi, hyppighed, risikofaktorer, behandlingshistorie og tidligere behandling med Ivermectin. En fuld fysisk og neurologisk undersøgelse vil blive udført sammen med serologisk testning og hudsnip undersøgelse. Vægt- og højdemålinger vil blive udført, og deltagernes kropsmasseindeks vil blive beregnet ved baseline- og opfølgningsbesøg. Forsøgsdeltagere vil blive instrueret i, hvordan de udfylder en anfaldskalender og registrerer indtagelse af AED'er. To uger efter randomisering er der planlagt et centerbesøg for at vurdere potentielle bivirkninger af AED. Bivirkninger vil blive registreret ved hjælp af et struktureret spørgeskema, der spørger til kendte bivirkninger af phenobarbital, carbamazepin eller natriumvalproat. For at vurdere anfaldsfrekvensen planlægges besøg på center efter 2 uger, 1, 2, 3 og 4 måneder. For at minimere tab til opfølgning bruger vi GPS-koordinater til at lokalisere studiedeltagere. Under disse besøg vil neurologisk og fysisk undersøgelse blive gentaget, uønskede hændelser vil blive evalueret, og vi vil tælle AED-piller til indirekte måling af AED-compliance. Ved 4. besøg gentages hudsnip-undersøgelse og OV-serologi. Derudover vil AED-blodniveauer blive målt for direkte at vurdere AED-overholdelse.

Hvis en deltager ikke er i stand til at besøge studiecentret, vil der blive foretaget et hjemmebesøg for at overvåge AED-brug og anfaldshyppighed.

Dataanalyse

Beregning af prøvestørrelse

Det forventes, at 4 måneders behandling med AED'er (phenobarbital, carbamazepin eller natriumvalproat) vil føre til anfaldsfrihed hos 50 % af patienterne (erfaring med R Idro i Uganda). I et klinisk forsøg udført i Rethy (Ituri), der sammenlignede sikkerheden og den parasitologiske effekt af Moxidectin vs Ivermectin-behandling hos personer med OV-infektion, der ikke modtog antiepileptisk behandling, var 6 (80 %) af 7 forsøgsdeltagere med epilepsi anfaldsfrie efter 4 måneder .

Nulhypotese: Sandsynligheden for anfaldsfrihed efter 4 måneder for øjeblikkelig Ivermectin-behandling er lig med sandsynligheden for anfaldsfrihed efter måneder for forsinket Ivermectin-behandling. Hvis vi forventer, at anfaldsfrihed efter 4 måneder vil blive opnået hos 50 % af deltagerne med phenobarbital alene, og at 80 % af patienterne med yderligere Ivermectin-behandling vil opnå anfaldsfrihed efter 4 måneder, er der behov for omkring 104 forsøgspersoner (52 pr. gruppe). opnå styrken på 90 % til at forkaste nulhypotesen på 5 % signifikansniveau. I betragtning af at 5% af patienterne vil gå tabt for at følge op, vil 110 patienter blive indskrevet i forsøget.

Alle komparative analyser vil være baseret på intention-to-treat princippet: Alle randomiserede patienter vil blive inkluderet i analysen i henhold til resultatet af randomiseringen.

For det primære endepunkt vil nulhypotesen blive testet ved at sammenligne den observerede andel af responser i arm A med den tilsvarende andel i arm B på det ensidede 5 % signifikansniveau ved at bruge Cochran Mantel Haenszel-testen til sammenligning af to uafhængige proportioner. Cochran Mantel Haenszel-testen vil blive udført for at kontrollere baseline-hyppigheden af ​​anfald. Den samme test vil blive brugt til det sekundære slutpunkt. Ændring i forhold til baseline i hudens micofilarielle belastning ved måned 4 vil blive analyseret ved hjælp af T-testen. Hyppigheden af ​​anfald vil blive sammenlignet mellem deltagere med og uden positive mikrofilaria-hudsnip ved 4. måned.

Patienter, der mistes til opfølgning, vil blive betragtet som ikke-respondere. Tilsvarende vil patienter, for hvem AED-kuren skulle tilpasses på grund af et stigende antal anfald, blive betragtet som ikke-responderende. Ændringer i AED-behandling på grund af bivirkninger eller mulige interaktioner med andre lægemidler vil ikke blive betragtet som en behandlingsfejl.

Datahåndtering og journalføring

Al relevant klinisk information vil blive samlet på tabletter. Forsøgsdeltagernes identitet og oplysninger holdes fortrolige. Data vil blive indtastet i en webbaseret elektronisk database, i overensstemmelse med GCP, som defineret af International Conference on Harmonization (ICH), som er adgangskontrolleret og data anonymiseret.

Overvågning, tilsyn og rapportering

Forsøgssponsoren er universitetet i Antwerpen. Undersøgelsesholdet vil gennemgå træning i god klinisk og laboratoriepraksis (GCP, GCLP) protokoltræning og træning i særlige procedurer. En uafhængig erfaren monitor for kliniske forsøg vil overvåge forsøget og rapportere til sponsoren. Overvågningen vil omfatte kontrol af samtykkeproceduren, rapportering af kliniske hændelser, overholdelse af protokol-SOP'er og behandlingsoverholdelse. Dataforespørgsler vil blive håndteret i henhold til en kvalitetsstyringsplan. Et Data Safety Monitoring Board vil blive etableret for at gennemgå sikkerheden, ikke for effektivitet, da tidlig stop for effektivitet ikke overvejes. Alle uønskede lægemiddelreaktioner, alvorlige bivirkninger og dødsfald vil blive rapporteret til sponsoren.