オンコセルカ症関連てんかん患者におけるイベルメクチン治療 (OAETREAT)

序章

多くの研究で、うなずき症候群 (NS) を含むてんかんとオンコセルカ症との関連が報告されています。 アフリカの人口ベースの調査のメタ分析では、オンコセルカ症の有病率と一致するてんかんの有病率の変動が示され、オンコセルカ症の有病率が 10% 増加するごとに、てんかんの有病率は平均で 0.4% 増加しました。 NS は、オンコセルカ症 (河川盲目症) が蔓延している地域の子供に発生するてんかん性疾患で、最初は南スーダン、ウガンダ、タンザニアでのみ観察されました。 NS は、主に 5 ～ 18 歳の健康な子供に発生し、脱力性てんかん発作であるうなずきを特徴とします。 個人は、他のタイプの発作や発育不全を発症することもあります。 NS は、一連のオンコセルカ症関連てんかん (OAE) 障害の一部と見なされるべきです。 私たちは最近、これらのてんかん性疾患がオンコセルカ捻転（OV）感染に関連する病因を共有していることを示唆したため、オンコセルカ症の治療に使用されるイベルメクチンを OAE の治療選択肢として検討しました。

イベルメクチンの 1 回の投与で、ミクロフィラリアは非常に迅速に排除されます。 数学モデルは、ミクロフィラリア症がイベルメクチンの摂取後24時間で半分に減少すると予測した. したがって、ミクロフィラリアの負荷が OAE の原因となる重要な役割を果たしている場合、イベルメクチンは発作の頻度にも急速な影響を及ぼしている可能性があります。

イベルメクチン治療は、OAE 患者の発作頻度を減少させる可能性がある 1992 年にウガンダのカバロレ地区で行われた研究では、91 人中 34 人 (37%) の患者が、イベルメクチン (150 µg/kg) を 1 回投与した後、発作の頻度または重症度がいくらか減少したと報告しました。 ）。 イベルメクチンで治療された後、13 人 (14%) の人が 3.7 か月 (平均) 発作を起こしませんでした。 発作は 51 人 (56%) で変化がなく、6 人 (7%) で悪化しました。 コンゴ民主共和国での最近の試験では、モキシデクチン (イベルメクチンより半減期が長い抗 OV 実験薬) とイベルメクチンを比較したところ、7 人の OV に感染した癲癇患者のうち 6 人 (80%) が、モキシデクチンまたはイベルメクチン (ランダム化コードはまだ解読されていません)。 1 人の患者では、18 か月の追跡調査期間中に発作の頻度が大幅に減少しました。 この人では、オンコセルカ症の治療前よりもレベルが低いものの、ミクロフィラリアは皮膚の切り傷に存在したままでした. 発作がなくなったすべての被験者で、皮膚の切り取りもミクロフィラリアから解放されました。

イベルメクチン治療が発作の頻度を減らし、発作の自由につながるかどうかを評価するために、オンコセルカ症に感染したてんかんの人を対象に、イベルメクチンの即時治療と遅延（4か月後）のイベルメクチン治療を比較するための短い概念実証無作為化臨床試験を実施する予定です。 主要な結果は、4 か月で発作がなくなることです。 てんかんの負担を軽減することは、アフリカでてんかん患者を持つ家族の生活の質と社会経済的地位に大きな影響を与えるでしょう。 発作の頻度に対するイベルメクチンの効果を実証できれば、これはオンコセルカ症がてんかんを引き起こしているという追加の議論となり、オンコセルカ症を排除するための努力を強化する必要があります.

メソッド

研究デザイン

これは、即時 (アーム A) と遅延 (4 か月後) のイベルメクチン治療 (アーム B) の 2 つの治療アームで構成される概念の無作為化治療試験の証明です。 コンピュータベースの事前に計画された発作の年齢と頻度の階層化されたランダム化リストが使用されます。 これは費用がかかるため、この試験はプラセボ対照ではありません。また、これが主要な結果である発作の報告に大きな影響を与えるとは考えていません。 両群のてんかん患者は、コンゴ民主共和国のてんかん治療に関する地元のガ​​イドラインに従って、抗てんかん薬（AED）を追加で受け取ります。 データを収集および分析する研究者は、治療のために盲検化されます。

研究人口、設定および登録。

この試験は、コンゴ民主共和国のイトゥリ州のオンコセルカ症流行地域であるロゴの保健区域の選択された村で、イベルメクチンの大量投与が実施されていないが、国家オンコセルカ症プログラムがコミュニティ向けの配布を開始することを計画している地域で行われます。 2017年のイベルメクチン。 この分野における私たちのグループによるパイロット研究では、約 5% の OAE の推定有病率が示されています。

開始する前に、村長とコミュニティの医療従事者に、調査の目的と詳細について通知します。 許可が得られたら、私たちの医療チームが村を訪れ、移動診療所を設置します。 適格基準を満たす可能性のある患者が選択され、現地語（Alur）で患者および/または介護者からインフォームドコンセントが得られた後、スクリーニング訪問のために検査されます。 患者が登録基準を満たしている場合、患者は治療試験に参加するよう招待されます。 試験に関する詳細情報は現地の言語で提供され、登録に関するインフォームド コンセントが得られます。

研究集団は、オンコセルカ症を有し、てんかんの他の明らかな危険因子がない5歳以上のてんかん患者で構成されています。

てんかん患者のOV感染のスクリーニング

インフォームド コンセントが得られた後、てんかんを有する試験候補者は、オンコセルカ症 IgG4 迅速検査 (SD BIOLINE オンコセルカ症 IgG4 迅速検査、Alere、Standard Diagnostics, Inc.、韓国、龍仁) を使用して、寄生虫抗原 Ov16 に対する抗体の存在について検査されます。 ）。 さらに、左右の腸骨稜からホルツ角膜強膜パンチ（2mm）で皮膚を切除します。 被験者ごとに1つの滅菌パンチが使用されます。 各切片を分析天秤で秤量し、平底マイクロタイタープレートのウェル内で等張食塩水中で24時間インキュベートする。 出現したミクロフィラリアは、倒立顕微鏡を使用してカウントされます。 各ウェルのミクロフィラリアの数と、インキュベーション前の関連する皮膚の切片の重量が記録されます。 皮膚のマイクロフィラリア (mf) 密度の平均 = mf 数/4 つの皮膚の切り取り部分すべての切り取り部分の重量を計算し、mf/mg として記録します。 皮膚生検は、社内の PCR 法による Ov をテストする 90% エタノールでさらに保存されます。

オンコセルカ症感染の診断は、皮膚の切片にミクロフィラリアが検出された場合、および/または寄生虫抗原 Ov16 に対する抗体が検出された場合に行われます。

全般性強直間代発作を有する適格なてんかん患者を特定するために、以前に国際的なてんかん有病率研究で使用された 10 項目のてんかんアンケートを使用します。 このアンケートに基づいててんかんの可能性があると特定された人は、国際抗てんかん連盟 (ILAE) によって提案された定義に従って正確な診断を下すために、神経科医によって検査されます。 てんかんの症例は、(1) 少なくとも 2 回、原因がなく、発熱がなく、2 つのイベント間の時間差が最小で 24 時間の痙攣で意識を失った患者、または (2) 原因のない発作が 1 回あり、可能性がある患者として定義されます。 2回の原因のない発作後の一般的な再発リスクと同様の将来の発作の。 発作の発症年齢、発作の頻度、発作の家族歴などに関する詳細な質問は、ベースラインアンケートの一部です。

血液サンプルは無鉤条虫抗体と抗原について検査されますが、ポイントオブケア検査がない場合、結果はスクリーニング後にのみ利用可能になります. したがって、これらのテスト結果は適格基準の一部ではありません。 ただし、それらは結果の分析において考慮されます。

イベルメクチン治療戦略

推奨に従って、150 μg/kg イベルメクチン (Mectizan®) の 1 回用量を経口投与し、治療を直接観察します (DOT)。 イベルメクチンは一般に忍容性が良好です。 イベルメクチンの一般的な副作用には、発熱、かゆみ、発疹、浮腫、筋肉痛、頭痛などがあります。

抗てんかん薬治療戦略

両方の治療群は、標準化されたプロトコルに従って抗てんかん治療を受けます。 治療はフェノバルビタール 100 mg を 1 日 1 回から開始し、発作の減少が不十分な場合 (発作頻度の減少が 50% 未満)、2 か月後に 1 日 150 ～ 200 mg に増やすことができます。 フェノバルビタールの使用に禁忌（知的障害または行動障害）がある場合、または持続的な副作用がある場合は、カルバマゼピンが処方されます（成人の場合、1日あたりの初期用量100〜200 mg、維持用量400〜1400 mg、子供の初期用量は5 mg / kg/日、維持量 10-30 mg/kg 日)。 カルバマゼピンに関連する副作用の場合、バルプロ酸ナトリウムから開始します (成人の場合、初回用量 400 mg/日、維持用量 400-2000 mg/日、子供の場合、初回用量 15-20 mg/kg/日、維持用量 15 -30 mg/kg/日)。 カルバマゼピンとバルプロ酸ナトリウムの場合、すべての患者に初期用量を処方し、これを 2 週間の来院時に最低維持用量まで増やします。 用量によって決定される副作用の場合、用量の減量が許可されます。 発作のコントロールが不十分な場合 (発作頻度の減少が 50% 未満)、2 か月の来院時に用量を増やすことができます。 個々の治療の決定は、てんかん治療の特別な訓練を受け、チームの神経科医と相談できるチームの医師によって行われます。 てんかんの治療に関して、患者さんとご家族に次のことをお知らせします。

• 効果の発現の遅れと治療の時間経過;
• 潜在的な副作用とこれらの症状のリスク;これらが苦痛な場合は、すぐに助けを求めること。
• 飲み忘れによる突然の中止/離脱症状のリスク;
• 定期的なフォローアップの必要性。

コンプライアンス

間接法（錠剤カウント）および直接法（AED 血中濃度）を使用して、AED 治療の順守を確認します。 コミュニティボランティアは、研究チームと地域の保健チームを支援し、試験参加者のフォローアップと、参加者の自宅でのコンプライアンス監視を支援するように訓練されます。 AED治療からの離脱を最小限に抑えるために、2週目のセンター訪問は副作用をチェックする予定です。 無作為化のため、非遵守患者は治療群間で均等に分配されることが期待され、結果に影響を与えることはありませんが、非遵守を最小限に抑える努力をすることが重要です。 コミュニティ ボランティアは、治験終了後にコミュニティ主導のイベルメクチン ディストリビューターになるためのトレーニングも受けます。

エンドポイント

主要評価項目は、4 か月後に発作から解放された患者の割合です。 発作のないことは、試験の最後の月（4か月目）に発作がないこととして定義されます。 副次的評価項目は、無作為化時に報告された発作頻度と比較して発作頻度が 50% を超えて減少した 4 か月目の患者の割合、および皮膚切片で測定されたミクロフィラリア負荷です。 発作頻度データは、「発作日記」を使用して 1 日目から収集されます。 発作の減少は、イベルメクチン群と非イベルメクチン群の間で比較されます。

ベースラインとフォローアップ手順

ベースラインでは、発作のセミオロジー、頻度、危険因子、治療歴、過去のイベルメクチン治療に関する情報が収集されます。 完全な身体的および神経学的検査が、血清学的検査および皮膚切除検査とともに行われます。 体重と身長の測定が実施され、参加者のボディマス指数がベースラインおよびフォローアップの訪問時に計算されます。治験参加者は、発作カレンダーに記入し、AEDの摂取を記録する方法を指示されます。 無作為化の 2 週間後、AED の副作用の可能性を評価するために、施設訪問が予定されています。 副作用は、フェノバルビタール、カルバマゼピン、またはバルプロ酸ナトリウムの既知の副作用について尋ねる構造化されたアンケートを使用して記録されます。 発作頻度を評価するために、2 週間、1、2、3、および 4 か月後にセンターの訪問が予定されています。 フォローアップの損失を最小限に抑えるために、GPS 座標を使用して研究参加者の位置を特定します。 これらの訪問中に、神経学的および身体的検査が繰り返され、有害事象が評価され、AEDコンプライアンスの間接的な測定のためにAEDピルを数えます. 4回目の訪問では、皮膚切除検査とOV血清学が繰り返されます。 さらに、AED コンプライアンスを直接評価するために、AED 血中濃度が測定されます。

参加者が学習センターを訪問できない場合は、AED の使用と発作の頻度を監視するために家庭訪問が行われます。

データ解析

サンプルサイズの計算

AED（フェノバルビタール、カルバマゼピンまたはバルプロ酸ナトリウム）による4か月の治療により、患者の50％で発作がなくなると予想されます（ウガンダでのR Idroの経験）。 Rethy (Ituri) で実施された臨床試験では、抗てんかん治療を受けていない OV 感染症患者を対象に、モキシデクチンとイベルメクチン治療の安全性と寄生虫学的有効性を比較したところ、てんかん患者 7 人中 6 人 (80%) が 4 か月で発作を起こしていませんでした。 .

帰無仮説: イベルメクチンの即時治療で 4 か月で発作がなくなる確率は、イベルメクチンの遅延治療で 4 か月で発作がなくなる確率と同じです。 フェノバルビタール単独で参加者の 50% が 4 か月で発作から解放され、追加のイベルメクチン治療で 80% の患者が 4 か月で発作から解放されると予想される場合、約 104 人の被験者 (グループあたり 52 人) が必要です。有意水準 5% で帰無仮説を棄却する 90% の検出力を達成します。 患者の 5% がフォローアップできなくなることを考慮すると、110 人の患者が試験に登録されます。

すべての比較分析は、治療意図の原則に基づいています。無作為化の結果に従って、すべての無作為化された患者が分析に含まれます。

主要評価項目については、帰無仮説は、2 つの独立した比率を比較するための Cochran Mantel Haenszel 検定を使用して、片側 5% の有意水準でアーム A で観察された応答の比率をアーム B で対応する比率と比較することによって検定されます。 Cochran Mantel Haenszel テストは、発作のベースライン頻度を制御して実行されます。 二次エンドポイントにも同じテストが使用されます。 4か月目の皮膚マイクロフィラリア負荷のベースラインに対する変化は、T検定によって分析されます。 発作の頻度は、4か月目にミクロフィラリア陽性皮膚切片の有無にかかわらず参加者間で比較されます。

フォローアップできなかった患者は、非応答者と見なされます。 同様に、発作回数の増加のために AED レジメンを適応させなければならなかった患者は、非応答者と見なされます。 副作用または他の薬剤との相互作用の可能性による AED 治療の変更は、治療の失敗とはみなされません。

データの取り扱いと記録管理

関連する臨床情報はすべてタブレットで収集されます。 治験参加者の身元と情報は秘密にされます。 データは、国際調和会議 (ICH) によって定義された GCP に準拠した Web ベースの電子データベースに入力され、アクセス制御され、データが匿名化されます。

監視、監督、および報告

治験スポンサーはアントワープ大学です。 研究チームは、Good Clinical and Laboratory Practice（GCP、GCLP）トレーニング）プロトコルトレーニングと特別な手順のトレーニングを受けます。 独立した経験豊富な臨床試験モニターが試験を監視し、スポンサーに報告します。 監視には、同意手順、臨床事象の報告、プロトコル SOP の遵守、および治療順守の確認が含まれます。 データクエリは、品質管理計画に従って処理されます。 データ安全監視委員会は、有効性のための早期停止が考慮されていないため、有効性ではなく安全性を確認するために設立されます。 治験薬の有害反応、重篤な有害事象および死亡はすべてスポンサーに報告されます。