HIV에 감염된 성인의 결핵성 수막염에 대한 보조 코르티코스테로이드(The ACT HIV 시험)

Mycobacterium tuberculosis는 매년 약 900만 건의 새로운 결핵 사례와 약 150만 건의 사망을 유발하며, 그 중 약 40만 명이 HIV에 동시 감염됩니다. 결핵성 수막염(TBM)은 결핵의 가장 심각한 형태로, 적절한 항결핵 화학요법에도 불구하고 모든 환자의 약 30%가 사망합니다. 특히 어린 아이들과 HIV에 감염된 사람들에게 흔합니다.

TBM으로 인한 사망은 과도한 뇌내 염증 반응으로 인한 것이라는 오랜 가설이 있습니다. 이 가설의 결과는 코르티코스테로이드(예: 덱사메타손)은 생존율을 향상시키며, 이는 소수의 임상시험에서 주로 HIV에 감염되지 않은 개인에게서 입증되었습니다. 그러나 코르티코스테로이드가 어떻게 생존을 개선하는지, 그리고 HIV 감염 환자에서 그렇게 하는지 여부는 여전히 불확실합니다. 이 시험의 주요 목적은 보조 코르티코스테로이드가 HIV에 감염된 성인의 TBM으로 인한 사망을 감소시키는지 여부를 결정하는 것입니다.

보조 덱사메타손은 다양한 메커니즘에 의해 HIV 관련 TBM의 결과를 향상시킬 수 있습니다. 첫째, 초기 뇌내 염증 반응을 조절하여 뇌부종과 두개내압을 감소시킬 수 있습니다. 둘째, 수두증, 경색 및 결핵 형성의 잠재적으로 생명을 위협하는 합병증을 예방할 수 있습니다. 셋째, 항레트로바이러스(ARV) 치료 관련 신경학적 면역 재구성 염증 증후군(IRIS)의 발생을 예방할 수 있습니다. 마지막으로, 덱사메타손은 약물로 인한 간 손상의 위험을 줄이는 데 도움이 될 수 있으며 중단 없는 항결핵 치료를 가능하게 하여 결과를 개선할 수 있습니다.

HIV 관련 TBM 치료를 위한 보조 코르티코스테로이드 사용에 대한 현재 증거 기반은 2004년에 발표된 베트남 임상시험에 모집된 성인 98명으로 제한됩니다. 이 시험은 총 545명의 피험자(그 중 98명은 HIV 양성)를 무작위로 추출했으며 덱사메타손으로 인한 9개월 사망률이 41.3%(112/271)에서 31.8%(87/274)로 전반적으로 감소했다고 보고했습니다(시간의 위험 비율). 사망까지 0.69, 95% CI 0.52-0.92, P=0.01). HIV 상태에 따른 치료 효과 이질성에 대한 명확한 증거는 없었지만 포함된 HIV 감염 피험자의 수는 적었고 해당 하위 그룹에서 관찰된 이점은 더 작았습니다. 덱사메타손 그룹에서 61.4%(27/44)가 위약 그룹에서 68.5%(37/54)(사망 시간의 위험 비율 0.86; 95% CI 0.52-1.41; P=0.55).

덱사메타손으로 치료받은 TBM이 있는 HIV 감염 환자의 데이터는 제한적이지만 다른 형태의 결핵 및 기타 기회 감염이 있는 HIV 감염 개인에서 코르티코스테로이드를 사용한 연구 결과는 코르티코스테로이드가 진행된 HIV 감염 환자에게 해를 끼칠 수 있음을 시사합니다. 코르티코스테로이드가 HIV 관련 악성 종양, 특히 카포시 육종의 위험을 증가시킬 수 있다는 증거가 있습니다. 또한 동남아시아와 아프리카에서 수행된 HIV 관련 크립토코쿠스 수막염에 대한 보조 덱사메타손의 최근 임상시험에서 덱사메타손이 2차 감염, 고혈당증 및 전해질 이상, 장애의 위험 증가와 함께 더 나쁜 결과와 관련이 있음을 발견했습니다.

이러한 제한된 데이터를 기반으로 대부분의 국제 가이드라인은 HIV 관련 TBM에 덱사메타손을 투여해야 한다고 조심스럽게 권장하지만, 모두 증거가 부족하고 추가 통제 시험 데이터의 필요성을 인정합니다. 우리의 시험은 더 많은 데이터에 대한 필요성을 충족시키고 이 중요하고 매우 심각한 질병의 치료에 보조적인 덱사메타손의 위험/이득에 대한 결정적인 증거를 제공하는 것을 목표로 합니다.

우리의 두 번째 목표는 가능할 때마다 리팜피신 및 이소니아지드 요법의 안전한 지속을 가능하게 하는 약물 유발 간 손상이 발생한 환자의 하위 집합에서 대체 관리 전략을 조사하는 것입니다. 조사관은 어떤 전략이 R 및 H 치료 중단을 최소화하는지 입증할 목적으로 세 가지 관리 전략의 공개 무작위 비교를 수행할 것입니다. 시험에 등록된 모든 환자는 이 연구에 참여할 자격이 있으며, isoniazid 내성 또는 MDR M. tuberculosis로 인한 TBM이 있는 것으로 알려진 환자는 예외입니다. 등록 시 동의를 구하고 환자에게 주요 연구에 등록할 수 있는 옵션을 제공하지만 '약물 유발 간 손상 전략 연구'에는 참여하지 않습니다.

적격 환자는 다음 세 가지 전략 중 하나로 무작위 배정됩니다.

1. 관찰: 3일마다 트랜스아미나제, 빌리루빈 및 INR을 측정합니다. 트랜스아미나제가 정상의 ≥10배로 상승하거나 총 빌리루빈이 >2.0mg/dl(>34μmol/L)로 상승하거나 INR >1.5 또는 간염 증상(메스꺼움, 구토, 복통)이 악화되지 않는 한 항결핵제를 변경하거나 중단하지 마십시오. ), 이 경우 전략 3으로 이동합니다.
2. 피라진아마이드(Z)만 중단하십시오. 3일마다 트랜스아미나제, 빌리루빈 및 INR을 측정하면서 관찰하십시오. 트랜스아미나제가 5일까지 ULN의 5배 미만으로 떨어지지 않거나, 총 빌리루빈이 >2.0mg/dl(>34μmol/L) 상승하거나, INR >1.5이거나 간염 증상이 언제든지 악화되는 경우(메스꺼움, 구토, 복통) , 전략 3으로 이동합니다.
3. 현재 치료 표준(현재 미국 CDC 지침): 리팜피신(R), 이소니아지드(H) 및 Z를 즉시 중단하고 에탐부톨에 레보플록사신 및 아미노글리코시드를 추가합니다. 트랜스아미나제가 제거되면 R(최대 용량으로)을 다시 시작하십시오.

1차 종점은 무작위 배정 후 60일 동안 리팜피신이나 이소니아지드를 투여하지 않은(또는 피험자가 사망한) 시간의 비율입니다. 예를 들어, RH가 18일 동안 중단되고 참가자가 무작위화 후 48일에 사망하는 경우 종점은 50%[(18+(60-48))/60]입니다. Rifampicin과 isoniazid는 초기 TBM 치료에서 중요한 약물로 간주됩니다. 이러한 약제를 사용할 수 없는 경우(박테리아 저항성 또는 환자 불내성으로 인해) 좋지 않은 결과와 관련이 있습니다. 대부분의 중단은 전략 3(표준 치료)의 경우 1개월 미만일 것으로 예상되지만 관리 전략 1과 2가 중단 시점을 지연시키기 때문에 60일이라는 더 긴 컷오프가 선택되었습니다.