Begleitende Kortikosteroide bei tuberkulöser Meningitis bei HIV-infizierten Erwachsenen (The ACT HIV Trial)

Mycobacterium tuberculosis verursacht jährlich etwa 9 Millionen neue Fälle von Tuberkulose und etwa 1,5 Millionen Todesfälle, von denen etwa 0,4 Millionen mit HIV koinfiziert sind. Die tuberkulöse Meningitis (TBM) ist die schwerste Form der Tuberkulose, an der trotz angemessener Anti-Tuberkulose-Chemotherapie etwa 30 % aller Erkrankten sterben. Es ist besonders häufig bei kleinen Kindern und bei HIV-Infizierten.

Es gibt eine seit langem bestehende Hypothese, dass der Tod durch TBM auf eine übermäßige intrazerebrale Entzündungsreaktion zurückzuführen ist. Die Folge dieser Hypothese war, dass eine begleitende entzündungshemmende Behandlung mit Kortikosteroiden (z. Dexamethason) verbessert das Überleben, was in einer kleinen Anzahl von Studien bei überwiegend nicht mit HIV infizierten Personen nachgewiesen wurde. Wie Kortikosteroide das Überleben verbessern und ob sie dies bei HIV-infizierten Patienten tun, bleibt jedoch ungewiss. Das primäre Ziel dieser Studie ist es festzustellen, ob zusätzliche Kortikosteroide die Todesfälle durch TBM bei HIV-infizierten Erwachsenen verringern oder nicht.

Adjunktives Dexamethason könnte die Ergebnisse von HIV-assoziierter TBM durch verschiedene Mechanismen verbessern. Erstens kann es die frühe intrazerebrale Entzündungsreaktion kontrollieren, das zerebrale Ödem und den intrakraniellen Druck reduzieren. Zweitens kann es potenziell lebensbedrohlichen Komplikationen wie Hydrozephalus, Infarkt und Tuberkulombildung vorbeugen. Drittens kann es das Auftreten des mit einer antiretroviralen (ARV) Behandlung assoziierten neurologischen entzündlichen Immunrekonstitutionssyndroms (IRIS) verhindern. Schließlich kann Dexamethason dazu beitragen, das Risiko einer arzneimittelinduzierten Leberschädigung zu verringern und dadurch das Ergebnis zu verbessern, indem es eine ununterbrochene Anti-Tuberkulose-Behandlung ermöglicht.

Die aktuelle Evidenzbasis für die Verwendung von adjunktiven Kortikosteroiden zur Behandlung von HIV-assoziierter TBM ist auf 98 Erwachsene beschränkt, die für eine 2004 veröffentlichte Studie in Vietnam rekrutiert wurden. Diese Studie randomisierte insgesamt 545 Probanden (98 davon HIV-positiv) und berichtete eine Gesamtreduktion der 9-Monats-Mortalität aufgrund von Dexamethason von 41,3 % (112/271) auf 31,8 % (87/274) (Hazard Ratio von Zeit Tod 0,69, 95 % KI 0,52-0,92, P=0,01). Obwohl es keine eindeutigen Hinweise auf eine Heterogenität der Behandlungswirkung je nach HIV-Status gab, war die Anzahl der eingeschlossenen HIV-infizierten Probanden gering und der beobachtete Nutzen in dieser Untergruppe geringer: 61,4 % (27/44) in der Dexamethason-Gruppe starben im Vergleich zu 68,5 % (37/54) in der Placebogruppe (Hazard Ratio der Zeit bis zum Tod 0,86; 95 % KI 0,52–1,41; P=0,55).

Es liegen begrenzte Daten von HIV-infizierten Patienten mit TBM vor, die mit Dexamethason behandelt wurden, aber Ergebnisse aus Studien mit Kortikosteroiden bei HIV-infizierten Personen mit anderen Formen von Tuberkulose und anderen opportunistischen Infektionen deuten darauf hin, dass Kortikosteroide bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion Schaden anrichten können. Es gibt Hinweise darauf, dass Kortikosteroide das Risiko für HIV-assoziierte maligne Erkrankungen, insbesondere das Kaposi-Sarkom, erhöhen können. Darüber hinaus ergab eine kürzlich in Südostasien und Afrika durchgeführte Studie mit adjuvantem Dexamethason bei HIV-assoziierter Kryptokokkenmeningitis, dass Dexamethason mit schlechteren Ergebnissen verbunden war, mit einem erhöhten Risiko für Sekundärinfektionen, Hyperglykämie und Elektrolytanomalien sowie Behinderungen.

Auf der Grundlage dieser begrenzten Daten empfehlen die meisten internationalen Leitlinien vorsichtig, dass Dexamethason bei HIV-assoziierter TBM gegeben werden sollte, aber alle erkennen den Mangel an Beweisen und die Notwendigkeit zusätzlicher kontrollierter Studiendaten an. Unsere Studie wird den Bedarf an mehr Daten decken und zielt darauf ab, endgültige Beweise für das Risiko/Nutzen-Verhältnis von zusätzlichem Dexamethason bei der Behandlung dieser wichtigen und sehr schweren Krankheit zu liefern.

Unser sekundäres Ziel ist es, bei einer Untergruppe von Patienten, die eine arzneimittelinduzierte Leberschädigung entwickeln, alternative Behandlungsstrategien zu untersuchen, die eine sichere Fortsetzung der Rifampicin- und Isoniazid-Therapie ermöglichen, wann immer dies möglich ist. Die Prüfärzte werden einen offenen, randomisierten Vergleich von drei Behandlungsstrategien durchführen, um zu zeigen, welche Strategie zu der geringsten Unterbrechung der R- und H-Behandlung führt. Alle Patienten, die an der Studie teilnehmen, sind zur Teilnahme an dieser Studie berechtigt, mit Ausnahme derjenigen, von denen bekannt ist, dass sie an TBM leiden, die durch Isoniazid-resistente oder MDR-M. tuberculosis verursacht wird. Die Zustimmung wird bei der Einschreibung eingeholt, wobei den Patienten die Möglichkeit eingeräumt wird, sich in die Hauptstudie einzuschreiben, jedoch nicht in die Strategiestudie zu medikamenteninduzierten Leberschäden.

Geeignete Patienten werden randomisiert einer von drei Strategien zugeteilt:

1. Beobachten: Transaminasen, Bilirubin und INR alle 3 Tage messen; Anti-Tuberkulose-Medikamente nicht wechseln/absetzen, es sei denn, die Transaminasen steigen auf ≥10x normal oder das Gesamtbilirubin steigt auf >2,0 mg/dl (>34 µmol/l) oder INR >1,5 oder die Symptome einer Hepatitis verschlechtern sich (Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen). ), gehen Sie in diesem Fall zu Strategie 3.
2. Stoppen Sie Pyrazinamid (Z) allein. Beobachten, Transaminasen, Bilirubin und INR alle 3 Tage messen. Wenn die Transaminasen bis zum 5. Tag nicht auf < 5 x ULN fallen oder das Gesamtbilirubin auf > 2,0 mg/dl (> 34 µmol/l) oder INR > 1,5 ansteigt oder sich die Symptome einer Hepatitis zu irgendeinem Zeitpunkt verschlechtern (Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen) , gehen Sie zu Strategie 3.
3. Derzeitiger Behandlungsstandard (aktuelle US-amerikanische CDC-Richtlinien): Rifampicin (R), Isoniazid (H) und Z sofort absetzen und Levofloxacin und ein Aminoglykosid zu Ethambutol hinzufügen. Starten Sie R (bei voller Dosis) neu, sobald die Transaminasen vorhanden sind

Der primäre Endpunkt ist der Anteil der Zeit in den 60 Tagen nach der Randomisierung, während der weder Rifampicin noch Isoniazid verabreicht werden (oder der Patient verstorben ist). Wenn beispielsweise die RH für 18 Tage unterbrochen wird und der Teilnehmer 48 Tage nach der Randomisierung stirbt, beträgt der Endpunkt 50 % [(18+(60-48))/60]. Rifampicin und Isoniazid gelten als kritische Medikamente in der frühen TBM-Behandlung; die Unfähigkeit, diese Mittel zu verwenden (entweder durch Bakterienresistenz oder Unverträglichkeit des Patienten), ist mit einem schlechten Ergebnis verbunden. Die überwiegende Mehrheit der Unterbrechungen wird für Strategie 3 (Standardbehandlung) voraussichtlich kürzer als ein Monat sein, aber da die Managementstrategien 1 und 2 den Zeitpunkt der Unterbrechung verzögern, wurde eine längere Frist von 60 Tagen gewählt.