Дополнительные кортикостероиды при туберкулезном менингите у ВИЧ-инфицированных взрослых (испытание ACT HIV)

Микобактерии туберкулеза ежегодно вызывают около 9 миллионов новых случаев заболевания туберкулезом и около 1,5 миллиона случаев смерти, около 0,4 миллиона из которых являются коинфицированными ВИЧ. Туберкулезный менингит (ТБМ) является наиболее тяжелой формой туберкулеза, убивающей около 30% всех больных, несмотря на соответствующую противотуберкулезную химиотерапию. Это особенно часто встречается у детей раннего возраста и у ВИЧ-инфицированных.

Существует давняя гипотеза о том, что смерть от ТБМ является результатом чрезмерной внутримозговой воспалительной реакции. Следствием этой гипотезы было то, что дополнительное противовоспалительное лечение кортикостероидами (например, дексаметазон) улучшает выживаемость, что было продемонстрировано преимущественно у ВИЧ-неинфицированных лиц в небольшом числе испытаний. Тем не менее, как кортикостероиды улучшают выживаемость и влияют ли они на ВИЧ-инфицированных пациентов, остается неясным. Основная цель этого исследования — определить, снижают ли дополнительные кортикостероиды смертность от ТБМ у ВИЧ-инфицированных взрослых.

Дополнительное введение дексаметазона может улучшить исходы ВИЧ-ассоциированного ТБМ за счет различных механизмов. Во-первых, он может контролировать раннюю внутримозговую воспалительную реакцию, уменьшая отек мозга и внутричерепное давление. Во-вторых, это может предотвратить потенциально опасные для жизни осложнения гидроцефалии, инфаркта и образование туберкуломы. В-третьих, это может предотвратить возникновение связанного с антиретровирусной терапией (АРВ) неврологического воспалительного синдрома восстановления иммунитета (ВСВИ). Наконец, дексаметазон может помочь снизить риск лекарственного поражения печени и, таким образом, улучшить исход, обеспечивая непрерывное противотуберкулезное лечение.

Текущая доказательная база для использования дополнительных кортикостероидов для лечения ВИЧ-ассоциированного ТБМ ограничена 98 взрослыми, включенными в исследование во Вьетнаме, опубликованное в 2004 году. В этом испытании было рандомизировано в общей сложности 545 субъектов (98 из них ВИЧ-инфицированы) и сообщалось об общем снижении 9-месячной смертности из-за дексаметазона с 41,3% (112/271) до 31,8% (87/274) (отношение рисков к времени). до смерти 0,69, 95% ДИ 0,52-0,92, Р=0,01). Хотя не было четких доказательств гетерогенности эффекта лечения в зависимости от ВИЧ-статуса, число включенных ВИЧ-инфицированных субъектов было низким, а наблюдаемая польза в этой подгруппе была меньше: 61,4% (27/44) в группе дексаметазона умерли по сравнению с группой, получавшей дексаметазон. 68,5% (37/54) в группе плацебо (отношение рисков времени до смерти 0,86; 95% ДИ 0,52-1,41; Р=0,55).

Имеются ограниченные данные о ВИЧ-инфицированных пациентах с ТБМ, получавших дексаметазон, но результаты исследований с использованием кортикостероидов у ВИЧ-инфицированных с другими формами туберкулеза и другими оппортунистическими инфекциями позволяют предположить, что кортикостероиды могут нанести вред людям с поздней стадией ВИЧ-инфекции. Имеются данные о том, что кортикостероиды могут повышать риск злокачественных новообразований, связанных с ВИЧ, особенно саркомы Капоши. Кроме того, недавнее исследование дексаметазона в качестве дополнительной терапии ВИЧ-ассоциированного криптококкового менингита, проведенное в Юго-Восточной Азии и Африке, показало, что дексаметазон был связан с худшими исходами, с повышенным риском вторичных инфекций, гипергликемией и нарушениями электролитного баланса, а также с инвалидностью.

На основании этих ограниченных данных большинство международных руководств с осторожностью рекомендуют дексаметазон для лечения ВИЧ-ассоциированного ТБМ, но все признают недостаток доказательств и необходимость дополнительных данных контролируемых испытаний. Наше исследование удовлетворит потребность в дополнительных данных и направлено на предоставление окончательных доказательств в отношении риска/пользы дополнительного применения дексаметазона при лечении этого важного и очень тяжелого заболевания.

Нашей вторичной целью является исследование альтернативных стратегий ведения подгруппы пациентов, у которых развивается лекарственное поражение печени, что позволит безопасно продолжать терапию рифампицином и изониазидом, когда это возможно. Исследователи проведут открытое рандомизированное сравнение трех стратегий ведения с целью демонстрации того, какая стратегия приводит к наименьшему перерыву в лечении R и H. Все пациенты, включенные в исследование, будут иметь право принять участие в этом исследовании, за исключением тех, у кого известно, что у них ТБМ, вызванный устойчивым к изониазиду или МЛУ M.tuberculosis. Согласие будет запрашиваться при включении, при этом пациентам будет предоставлена ​​возможность зарегистрироваться в основном исследовании, но не в «исследовании стратегии лекарственного поражения печени».

Подходящие пациенты будут рандомизированы по одной из трех стратегий:

1. Наблюдайте: измеряйте трансаминазы, билирубин и МНО каждые 3 дня; не меняйте/не прекращайте прием противотуберкулезных препаратов, за исключением случаев, когда уровень трансаминаз повышается в ≥10 раз от нормы, или общий билирубин повышается >2,0 мг/дл (>34 мкмоль/л), или МНО >1,5, или симптомы гепатита ухудшаются (тошнота, рвота, боль в животе). ), в этом случае перейдите к стратегии 3.
2. Остановите только пиразинамид (Z). Наблюдайте, измеряя трансаминазы, билирубин и МНО каждые 3 дня. Если трансаминазы не падают до уровня < 5x ULN к 5-му дню, или общий билирубин повышается >2,0 мг/дл (>34 мкмоль/л), или МНО >1,5, или симптомы гепатита ухудшаются в любое время (тошнота, рвота, боль в животе) , перейдите к Стратегии 3.
3. Текущий стандарт лечения (текущее руководство CDC США): немедленно прекратить прием рифампицина (R), изониазида (H) и Z и добавить левофлоксацин и аминогликозид к этамбутолу. Перезапустите R (в полной дозе) после того, как трансаминазы

Первичной конечной точкой является доля времени в течение 60 дней после рандомизации, в течение которого не назначаются ни рифампицин, ни изониазид (или субъект мертв). Например, если RH прерывается на 18 дней, а участник умирает через 48 дней после рандомизации, конечная точка будет равна 50% [(18+(60-48))/60]. Рифампицин и изониазид считаются критически важными препаратами для раннего лечения ТБМ; невозможность использования этих агентов (либо из-за бактериальной резистентности, либо из-за непереносимости пациентом) связана с плохим исходом. Ожидается, что подавляющее большинство прерываний будет короче одного месяца для стратегии 3 (стандартная помощь), но, поскольку стратегии ведения 1 и 2 задерживают момент прерывания, был выбран более длительный предельный срок в 60 дней.