Kiegészítő kortikoszteroidok tuberkulózisos agyhártyagyulladás kezelésére HIV-fertőzött felnőtteknél (The ACT HIV Trial)

A Mycobacterium tuberculosis körülbelül 9 millió új tuberkulózisos esetet és körülbelül 1,5 millió halálesetet okoz évente, amelyek közül körülbelül 0,4 millió HIV-fertőzött. A tuberkulózisos agyhártyagyulladás (TBM) a tuberkulózis legsúlyosabb formája, amely a megfelelő tuberkulózis elleni kemoterápia ellenére az összes beteg körülbelül 30%-át elpusztítja. Különösen gyakori kisgyermekeknél és HIV-fertőzötteknél.

Régóta fennáll az a hipotézis, hogy a TBM okozta halál túlzott intracerebrális gyulladásos válasz következménye. Ennek a hipotézisnek a következménye az volt, hogy a kortikoszteroidokkal végzett kiegészítő gyulladáscsökkentő kezelés (pl. dexametazon) javítja a túlélést, amit túlnyomórészt HIV-fertőzött egyéneknél kis számú kísérletben igazoltak. Továbbra is bizonytalan azonban, hogy a kortikoszteroidok hogyan javítják a túlélést, és hogy ezt teszik-e HIV-fertőzött betegeknél. Ennek a vizsgálatnak az elsődleges célja annak meghatározása, hogy a kiegészítő kortikoszteroidok csökkentik-e a TBM okozta halálozást HIV-fertőzött felnőtteknél.

A kiegészítő dexametazon különféle mechanizmusok révén javíthatja a HIV-vel összefüggő TBM kimenetelét. Először is szabályozhatja a korai intracerebrális gyulladásos választ, csökkentve az agyödémát és a koponyán belüli nyomást. Másodszor, megelőzheti a hydrocephalus, az infarktus és a tuberkulóma kialakulásának potenciálisan életveszélyes szövődményeit. Harmadszor, megelőzheti az antiretrovirális (ARV) kezeléssel összefüggő neurológiai immunreconstitúciós gyulladásos szindróma (IRIS) előfordulását. Végül, a dexametazon segíthet csökkenteni a gyógyszer okozta májkárosodás kockázatát, és ezáltal javíthatja a kimenetelt, lehetővé téve a megszakítás nélküli tuberkulózis elleni kezelést.

A HIV-vel összefüggő TBM kezelésére kiegészítő kortikoszteroidok alkalmazására vonatkozó jelenlegi bizonyítékok 98 felnőttre korlátozódnak, akiket egy 2004-ben közzétett vietnami kísérletbe vontak be. Ebben a vizsgálatban összesen 545 alanyt randomizáltak (közülük 98 HIV-pozitív), és a dexametazon miatti 9 hónapos mortalitás összességében 41,3%-ról (112/271) 31,8%-ra (87/274) csökkenésről számolt be (az idő kockázati aránya). halálig 0,69; 95% CI 0,52-0,92, P=0,01). Bár nem volt egyértelmű bizonyíték a kezelés hatásának HIV-státusz szerinti heterogenitására, a bevont HIV-fertőzött alanyok száma alacsony volt, és a megfigyelt előny ebben az alcsoportban kisebb volt: a dexametazon csoportban 61,4% (27/44) halt meg, összehasonlítva 68,5% (37/54) a placebo-csoportban (a halálozási idő kockázati aránya 0,86; 95% CI 0,52-1,41; P=0,55).

A dexametazonnal kezelt TBM-ben szenvedő HIV-fertőzött betegekről korlátozott adatok állnak rendelkezésre, de a kortikoszteroidokkal végzett vizsgálatok eredményei a tuberkulózis egyéb formáiban és egyéb opportunista fertőzésekben szenvedő HIV-fertőzött egyéneknél azt sugallják, hogy a kortikoszteroidok károsíthatják az előrehaladott HIV-fertőzésben szenvedőket. Bizonyíték van arra, hogy a kortikoszteroidok növelhetik a HIV-vel összefüggő rosszindulatú daganatok, különösen a Kaposi-szarkóma kockázatát. Továbbá, egy közelmúltban Délkelet-Ázsiában és Afrikában végzett HIV-vel összefüggő kriptokokkusz agyhártyagyulladásra kiegészítő dexametazon-vizsgálat azt találta, hogy a dexametazon rosszabb kimenetelekkel járt, megnövekedett másodlagos fertőzések, hiperglikémia és elektrolit-rendellenességek, valamint rokkantság kockázatával.

Ezen korlátozott adatok alapján a legtöbb nemzetközi iránymutatás óvatosan javasolja a dexametazon alkalmazását HIV-vel összefüggő TBM esetén, de mindegyik elismeri a bizonyítékok kevésségét és a további ellenőrzött vizsgálati adatok szükségességét. Vizsgálatunk kielégíti a több adat iránti igényt, és célja, hogy végleges bizonyítékot nyújtson a dexametazon kiegészítő kezelésének kockázatára/előnyére vonatkozóan e fontos és nagyon súlyos betegség kezelésében.

Másodlagos célunk alternatív kezelési stratégiák vizsgálata a gyógyszer okozta májkárosodásban szenvedő betegek egy részében, amely lehetővé teszi a rifampicin- és izoniazid-terápia biztonságos folytatását, amikor csak lehetséges. A vizsgálók három kezelési stratégia nyílt, randomizált összehasonlítását végzik el, azzal a céllal, hogy bemutassák, melyik stratégia eredményezi a legkevesebb megszakítást az R- és H-kezelésben. A vizsgálatba bevont összes beteg jogosult részt venni ebben a vizsgálatban, kivéve azokat, akikről ismert, hogy izoniazid-rezisztens vagy MDR M. tuberculosis által okozott TBM-ben szenvednek. A beiratkozáskor ki kell kérni a beleegyezésüket, lehetőséget biztosítva a betegeknek, hogy részt vegyenek a fő vizsgálatban, de a „kábítószer okozta májkárosodás stratégiai vizsgálatába” nem.

A jogosult betegeket véletlenszerűen besorolják a három stratégia egyikébe:

1. Figyelje meg: mérje meg a transzaminázokat, a bilirubint és az INR-t 3 naponta; ne változtasson/ ne hagyja abba a tuberkulózis elleni gyógyszereket, kivéve, ha a transzaminázok a normál érték 10-szeresére emelkednek, vagy az összbilirubin > 2,0 mg/dl (>34 µmol/L), vagy az INR > 1,5, vagy a hepatitis tünetei nem súlyosbodnak (hányinger, hányás, hasi fájdalom) ), ebben az esetben lépjen a 3. stratégiára.
2. Hagyja abba a pirazinamidot (Z) önmagában. Figyelje meg, mérje meg a transzaminázokat, a bilirubint és az INR-t 3 naponta. Ha a transzaminázok szintje nem csökken a normálérték felső határának ötszörösére az 5. napon, vagy az összbilirubin >2,0 mg/dl (>34 µmol/L), vagy az INR >1,5, vagy a hepatitis tünetei bármikor súlyosbodnak (hányinger, hányás, hasi fájdalom), , lépjen a 3. stratégiához.
3. Az ellátás jelenlegi standardja (az USA CDC jelenlegi irányelvei): azonnal hagyja abba a rifampicint (R), az izoniazidot (H) és a Z-t, és adjon levofloxacint és egy aminoglikozidot az etambutolhoz. Indítsa újra az R-t (teljes dózissal), ha a transzaminázok megtörténtek

Az elsődleges végpont a randomizációt követő 60 napban annak az időnek az aránya, amely alatt sem rifampicint, sem izoniazidot nem adnak (vagy az alany meghalt). Például, ha az RH 18 napra megszakad, és a résztvevő 48 nappal a randomizálás után meghal, a végpont 50% [(18+(60-48))/60]. A rifampicin és az izoniazid kritikus gyógyszernek számítanak a korai TBM-kezelésben; ezen szerek alkalmazásának képtelensége (akár bakteriális rezisztencia, akár a beteg intoleranciája miatt) rossz eredménnyel jár. A megszakítások túlnyomó többsége várhatóan egy hónapnál rövidebb lesz a 3. stratégia (az ellátás színvonala) esetében, de mivel az 1. és 2. kezelési stratégia késlelteti a megszakítás időpontját, ezért hosszabb, 60 napos határidőt választottak.