Lisäkortikosteroidit tuberkuloosin aivokalvontulehdukseen HIV-tartunnan saaneilla aikuisilla (ACT HIV Trial)

Mycobacterium tuberculosis aiheuttaa noin 9 miljoonaa uutta tuberkuloositapausta ja noin 1,5 miljoonaa kuolemaa vuosittain, joista noin 0,4 miljoonaa on samanaikaisesti HIV-tartunnan saaneita. Tuberkuloosi aivokalvontulehdus (TBM) on vakavin tuberkuloosin muoto, joka tappaa noin 30 % kaikista sairastuneista huolimatta asianmukaisesta tuberkuloosin vastaisesta kemoterapiasta. Se on erityisen yleistä pienillä lapsilla ja HIV-tartunnan saaneilla.

On olemassa pitkäaikainen hypoteesi, että TBM-kuolema johtuu liiallisesta aivojen sisäisestä tulehdusvasteesta. Tämän hypoteesin seuraus on ollut, että tulehdusta ehkäisevä lisähoito kortikosteroideilla (esim. deksametasoni) parantaa eloonjäämistä, mikä on osoitettu pääosin HIV-tartunnan saamattomilla henkilöillä pienessä määrässä tutkimuksia. Silti on epävarmaa, kuinka kortikosteroidit parantavat eloonjäämistä ja tekevätkö ne niin HIV-tartunnan saaneilla potilailla. Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on määrittää, vähentävätkö lisäkortikosteroidit HIV-tartunnan saaneiden aikuisten tuberkuloosikuolemia.

Lisäaine deksametasoni saattaa parantaa HIV:hen liittyvän tuberkuloosin tuloksia useilla eri mekanismeilla. Ensinnäkin se voi hallita varhaista aivojen sisäistä tulehdusvastetta, mikä vähentää aivoturvotusta ja kallonsisäistä painetta. Toiseksi se voi estää mahdollisesti hengenvaarallisia vesipään, infarktin ja tuberkulooman muodostumisen komplikaatioita. Kolmanneksi se voi estää antiretroviraaliseen (ARV) hoitoon liittyvän neurologisen immuunireaktion tulehdussyndrooma (IRIS) esiintymisen. Lopuksi deksametasoni voi auttaa vähentämään lääkkeiden aiheuttaman maksavaurion riskiä ja siten parantamaan lopputulosta mahdollistamalla keskeytymättömän tuberkuloosihoidon.

Nykyinen näyttöpohja lisäkortikosteroidien käytöstä HIV:hen liittyvän tuberkuloosin hoidossa rajoittuu 98 aikuiseen, jotka on värvätty Vietnamissa vuonna 2004 julkaistuun tutkimukseen. Tässä tutkimuksessa satunnaistettiin yhteensä 545 henkilöä (98 heistä HIV-positiivisia) ja raportoi deksametasonin aiheuttaman 9 kuukauden kuolleisuuden kokonaisvähenemisestä 41,3 %:sta (112/271) 31,8 %:iin (87/274) (ajan riskisuhde). kuolemaan 0,69; 95 % CI 0,52-0,92, P = 0,01). Vaikka ei ollut selvää näyttöä hoidon vaikutuksen heterogeenisyydestä HIV-statuksen mukaan, mukaan kuuluneiden HIV-tartunnan saaneiden henkilöiden määrä oli pieni ja havaittu hyöty kyseisessä alaryhmässä pienempi: 61,4 % (27/44) deksametasoniryhmässä kuoli verrattuna 68,5 % (37/54) lumeryhmässä (ajan ja kuoleman riskisuhde 0,86; 95 % luottamusväli 0,52-1,41; P = 0,55).

Deksametasonilla hoidetuista HIV-tartunnan saaneista tuberkuloosipotilaista on vain vähän tietoa, mutta tutkimustulokset, joissa kortikosteroideja käytettiin HIV-tartunnan saaneilla henkilöillä, joilla on muita tuberkuloosin muotoja ja muita opportunistisia infektioita, viittaavat siihen, että kortikosteroidit voivat aiheuttaa haittaa potilaille, joilla on pitkälle edennyt HIV-infektio. On näyttöä siitä, että kortikosteroidit voivat lisätä HIV:hen liittyvien pahanlaatuisten kasvainten, erityisesti Kaposin sarkooman, riskiä. Lisäksi äskettäin Kaakkois-Aasiassa ja Afrikassa suoritetussa HIV:hen liittyvän kryptokokkimeningiitin deksametasonin lisätutkimuksessa havaittiin, että deksametasoni liittyi huonompiin tuloksiin, lisääntyneeseen sekundaaristen infektioiden, hyperglykemian ja elektrolyyttihäiriöiden sekä vamman riskiin.

Näiden rajallisten tietojen perusteella useimmat kansainväliset ohjeet suosittelevat varovaisesti deksametasonin antamista HIV:hen liittyvään tuberkuloosiin, mutta kaikki tunnustavat todisteiden puutteen ja lisäkontrolloitujen tutkimustietojen tarpeen. Kokeilumme vastaa lisätietojen tarpeeseen ja pyrkii tarjoamaan lopullista näyttöä deksametasonin lisähoidon riskeistä/hyödyistä tämän tärkeän ja erittäin vakavan sairauden hoidossa.

Toissijainen tavoitteemme on tutkia vaihtoehtoisia hoitostrategioita potilaiden alaryhmässä, joille kehittyy lääkkeiden aiheuttama maksavaurio, mikä mahdollistaa rifampisiini- ja isoniatsidihoidon turvallisen jatkamisen aina kun mahdollista. Tutkijat suorittavat avoimen, satunnaistetun kolmen hallintastrategian vertailun tarkoituksenaan osoittaa, mikä strategia johtaa vähiten keskeytykseen R- ja H-hoidossa. Kaikki tutkimukseen osallistuvat potilaat voivat osallistua tähän tutkimukseen, lukuun ottamatta niitä, joilla tiedetään olevan isoniatsidiresistentin tai MDR M. tuberculosis -bakteerin aiheuttama tuberkuloosi. Suostumus pyydetään ilmoittautumisen yhteydessä, ja potilaille annetaan mahdollisuus ilmoittautua päätutkimukseen, mutta ei "lääkkeiden aiheuttaman maksavaurion strategiatutkimukseen".

Tukikelpoiset potilaat satunnaistetaan johonkin kolmesta strategiasta:

1. Tarkkaile: mittaa transaminaasit, bilirubiini ja INR 3 päivän välein; älä muuta/lopeta tuberkuloosilääkkeitä, elleivät transaminaasit nouse ≥ 10x normaaliksi tai kokonaisbilirubiini ei nouse >2,0 mg/dl (>34 µmol/L) tai INR >1,5 tai hepatiittioireet pahenevat (pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu ), jolloin siirry strategiaan 3.
2. Lopeta pyratsinamidi (Z) yksinään. Tarkkaile ja mittaa transaminaasit, bilirubiini ja INR 3 päivän välein. Jos transaminaasit eivät putoa < 5x ULN:ään päivään 5 mennessä tai kokonaisbilirubiini nousee > 2,0 mg/dl (>34 µmol/L) tai INR > 1,5 tai hepatiittioireet pahenevat milloin tahansa (pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu) , siirry strategiaan 3.
3. Nykyinen hoitostandardi (USA:n nykyiset CDC-ohjeet): lopeta rifampisiini (R), isoniatsidi (H) ja Z välittömästi ja lisää levofloksasiini ja aminoglykosidi etambutoliin. Aloita R uudelleen (täydellä annoksella), kun transaminaasit ovat täyttyneet

Ensisijainen päätetapahtuma on satunnaistamista seuraavien 60 päivän ajanjakso, jonka aikana rifampisiinia tai isoniatsidia ei anneta (tai henkilö on kuollut). Jos RH esimerkiksi keskeytyy 18 päiväksi ja osallistuja kuolee 48 päivää satunnaistamisen jälkeen, päätepiste on 50 % [(18+(60-48))/60]. Rifampisiinia ja isoniatsidia pidetään kriittisinä lääkkeinä varhaisessa TBM-hoidossa; kyvyttömyys käyttää näitä aineita (joko bakteeriresistenssin tai potilaan intoleranssin vuoksi) liittyy huonoon lopputulokseen. Suurin osa keskeytyksistä odotetaan olevan lyhyempiä kuin yksi kuukausi strategiassa 3 (hoidon standardi), mutta koska hallintastrategiat 1 ja 2 viivästävät keskeytyksen ajankohtaa, valittiin pidempi 60 päivän katkaisuaika.