Adjuvante corticosteroïden voor tuberculeuze meningitis bij met HIV geïnfecteerde volwassenen (de ACT HIV-studie)

Mycobacterium tuberculosis veroorzaakt jaarlijks ~9 miljoen nieuwe gevallen van tuberculose en ~1,5 miljoen sterfgevallen, van wie ongeveer 0,4 miljoen mede-geïnfecteerd zijn met hiv. Tuberculeuze meningitis (TBM) is de ernstigste vorm van tuberculose en doodt ongeveer 30% van alle patiënten, ondanks adequate chemotherapie tegen tuberculose. Het komt vooral veel voor bij jonge kinderen en bij HIV-geïnfecteerden.

Er bestaat een langdurige hypothese dat de dood door TBM het gevolg is van een overmatige intracerebrale ontstekingsreactie. Het gevolg van deze hypothese was dat aanvullende ontstekingsremmende behandeling met corticosteroïden (bijv. dexamethason) verbetert de overleving, wat in een klein aantal onderzoeken is aangetoond bij personen die overwegend niet met hiv zijn geïnfecteerd. Maar hoe corticosteroïden de overleving verbeteren, en of ze dat doen bij HIV-geïnfecteerde patiënten, blijft onzeker. Het primaire doel van deze studie is om te bepalen of adjuvante corticosteroïden het aantal sterfgevallen als gevolg van TBM bij hiv-geïnfecteerde volwassenen verminderen.

Adjuvante dexamethason zou de resultaten van HIV-geassocieerde TBM kunnen verbeteren door verschillende mechanismen. Ten eerste kan het de vroege intracerebrale ontstekingsreactie beheersen, waardoor hersenoedeem en intracraniale druk worden verminderd. Ten tweede kan het de potentieel levensbedreigende complicaties van hydrocephalus, infarcten en tuberculoomvorming voorkomen. Ten derde kan het de incidentie van het antiretrovirale (ARV) behandelingsgerelateerde neurologische immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom (IRIS) voorkomen. Ten slotte kan dexamethason het risico op door geneesmiddelen veroorzaakte leverbeschadiging helpen verminderen en daardoor de uitkomst verbeteren door een ononderbroken antituberculosebehandeling mogelijk te maken.

De huidige bewijsbasis voor het gebruik van aanvullende corticosteroïden voor de behandeling van HIV-geassocieerde TBM is beperkt tot 98 volwassenen die zijn gerekruteerd voor een proef in Vietnam gepubliceerd in 2004. Deze studie randomiseerde in totaal 545 proefpersonen (98 van hen hiv-positief) en rapporteerde een algemene vermindering van de mortaliteit na 9 maanden als gevolg van dexamethason van 41,3% (112/271) tot 31,8% (87/274) (hazard ratio of time tot overlijden 0,69, 95% BI 0,52-0,92, P=0,01). Hoewel er geen duidelijk bewijs was van heterogeniteit van het behandelingseffect op basis van de hiv-status, was het aantal geïncludeerde hiv-geïnfecteerde proefpersonen laag en was het waargenomen voordeel in die subgroep kleiner: 61,4% (27/44) in de dexamethasongroep stierf, vergeleken met 68,5% (37/54) in de placebogroep (hazard ratio van tijd tot overlijden 0,86; 95% BI 0,52-1,41; P=0,55).

Er zijn beperkte gegevens van hiv-geïnfecteerde patiënten met tuberculose die met dexamethason zijn behandeld, maar bevindingen uit onderzoeken met corticosteroïden bij met hiv geïnfecteerde personen met andere vormen van tuberculose en andere opportunistische infecties suggereren dat corticosteroïden schadelijk kunnen zijn bij mensen met een voortgeschreden hiv-infectie. Er zijn aanwijzingen dat corticosteroïden het risico op hiv-geassocieerde maligniteiten, met name Kaposi-sarcoom, kunnen verhogen. Bovendien bleek uit een recent onderzoek naar aanvullende dexamethason voor HIV-geassocieerde cryptokokkenmeningitis, uitgevoerd in Zuidoost-Azië en Afrika, dat dexamethason geassocieerd was met slechtere resultaten, met een verhoogd risico op secundaire infecties, hyperglykemie en elektrolytenafwijkingen, en invaliditeit.

Op basis van deze beperkte gegevens bevelen de meeste internationale richtlijnen voorzichtig aan dat dexamethason moet worden gegeven voor HIV-geassocieerde TBM, maar ze erkennen allemaal het gebrek aan bewijs en de behoefte aan aanvullende gecontroleerde onderzoeksgegevens. Ons onderzoek zal voorzien in de behoefte aan meer gegevens en heeft tot doel definitief bewijs te leveren met betrekking tot het risico/voordeel van aanvullende dexamethason bij de behandeling van deze belangrijke en zeer ernstige ziekte.

Onze secundaire doelstelling is het onderzoeken van alternatieve behandelstrategieën bij een subgroep van patiënten die door geneesmiddelen veroorzaakte leverbeschadiging ontwikkelen die de veilige voortzetting van de behandeling met rifampicine en isoniazide waar mogelijk mogelijk maakt. De onderzoekers zullen een open, gerandomiseerde vergelijking van drie managementstrategieën uitvoeren met als doel aan te tonen welke strategie resulteert in de minste onderbreking van de R- en H-behandeling. Alle patiënten die deelnemen aan het onderzoek komen in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek, met uitzondering van degenen waarvan bekend is dat ze TBM hebben veroorzaakt door isoniazide-resistente of MDR M. tuberculosis. Bij inschrijving zal om toestemming worden gevraagd, waarbij patiënten de mogelijkheid krijgen om zich in te schrijven voor de hoofdstudie, maar niet voor de 'door geneesmiddelen geïnduceerde leverbeschadigingsstrategiestudie'.

In aanmerking komende patiënten worden gerandomiseerd naar een van de volgende drie strategieën:

1. Observeer: meet elke 3 dagen transaminasen, bilirubine en INR; verander/stop niet met antituberculosegeneesmiddelen tenzij transaminasen stijgen tot ≥10x normaal, of totaal bilirubine stijgt >2,0 mg/dl (>34 µmol/L), of INR >1,5 of symptomen van hepatitis verergeren (misselijkheid, braken, buikpijn ), ga in dat geval naar Strategie 3.
2. Stop Pyrazinamide (Z) alleen. Observeer, meet transaminasen, bilirubine en INR elke 3 dagen. Als transaminasen niet dalen tot < 5x ULN op dag 5, of totaal bilirubine stijgt >2,0 mg/dl (>34 µmol/L), of INR >1,5 of symptomen van hepatitis op enig moment verergeren (misselijkheid, braken, buikpijn) , ga naar Strategie 3.
3. Huidige zorgstandaard (de huidige Amerikaanse CDC-richtlijnen): stop onmiddellijk met rifampicine (R), isoniazide (H) en Z en voeg levofloxacine en een aminoglycoside toe aan ethambutol. Herstart R (bij volledige dosis) zodra transaminasen zijn

Het primaire eindpunt is het deel van de tijd in de 60 dagen na randomisatie waarin noch rifampicine noch isoniazide wordt gegeven (of de proefpersoon is overleden). Als RH bijvoorbeeld gedurende 18 dagen wordt onderbroken en de deelnemer sterft 48 dagen na randomisatie, is het eindpunt 50% [(18+(60-48))/60]. Rifampicine en isoniazide worden beschouwd als kritische medicijnen bij de vroege TBM-behandeling; onvermogen om deze middelen te gebruiken (hetzij door bacteriële resistentie of intolerantie van de patiënt) wordt in verband gebracht met een slecht resultaat. De overgrote meerderheid van de onderbrekingen zal naar verwachting korter zijn dan een maand voor strategie 3 (zorgstandaard), maar aangezien beheerstrategieën 1 en 2 het tijdstip van de onderbreking vertragen, werd een langere afsluiting van 60 dagen gekozen.