Adjunktive kortikosteroider til tuberkuløs meningitis hos HIV-inficerede voksne (ACT HIV Trial)

Mycobacterium tuberculosis forårsager ~9 millioner nye tilfælde af tuberkulose og ~1,5 millioner dødsfald årligt, hvoraf omkring 0,4 millioner er co-inficeret med HIV. Tuberkuløs meningitis (TBM) er den mest alvorlige form for tuberkulose, der dræber omkring 30 % af alle syge trods passende kemoterapi mod tuberkulose. Det er især almindeligt hos små børn og hos dem, der er smittet med hiv.

Der er en langvarig hypotese om, at død fra TBM skyldes en overdreven intracerebral inflammatorisk respons. Konsekvensen af ​​denne hypotese har været, at supplerende antiinflammatorisk behandling med kortikosteroider (f. dexamethason) forbedrer overlevelsen, hvilket er blevet påvist hos overvejende HIV-ikke-inficerede individer i et lille antal forsøg. Men hvordan kortikosteroider forbedrer overlevelsen, og om de gør det hos HIV-inficerede patienter, er stadig usikkert. Det primære formål med dette forsøg er at afgøre, hvorvidt supplerende kortikosteroider reducerer dødsfald fra TBM hos HIV-inficerede voksne.

Adjunktiv dexamethason kan forbedre resultaterne fra HIV-associeret TBM ved forskellige mekanismer. For det første kan det kontrollere det tidlige intracerebrale inflammatoriske respons, hvilket reducerer cerebralt ødem og intrakranielt tryk. For det andet kan det forhindre de potentielt livstruende komplikationer af hydrocephalus, infarkt og tuberkulomdannelse. For det tredje kan det forhindre forekomsten af ​​antiretroviral (ARV) behandlingsassocieret neurologisk immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom (IRIS). Endelig kan dexamethason hjælpe med at reducere risikoen for lægemiddelinduceret leverskade og derved forbedre resultatet ved at muliggøre uafbrudt anti-tuberkulosebehandling.

Det nuværende evidensgrundlag for brug af supplerende kortikosteroider til behandling af HIV-associeret TBM er begrænset til 98 voksne rekrutteret til et forsøg i Vietnam offentliggjort i 2004. Dette forsøg randomiserede i alt 545 forsøgspersoner (98 af dem HIV-positive) og rapporterede en samlet reduktion i 9-måneders dødelighed på grund af dexamethason fra 41,3 % (112/271) til 31,8 % (87/274) (fareforhold for tid) til døden 0,69; 95 % CI 0,52-0,92, P=0,01). Mens der ikke var nogen klar evidens for heterogenitet i behandlingseffekten i henhold til HIV-status, var antallet af inkluderede HIV-inficerede forsøgspersoner lavt, og den observerede fordel i denne undergruppe var mindre: 61,4 % (27/44) i dexamethasongruppen døde sammenlignet med 68,5 % (37/54) i placebogruppen (hazard ratio af tid til død 0,86; 95 % CI 0,52-1,41; P=0,55).

Der er begrænsede data fra HIV-inficerede patienter med TBM behandlet med dexamethason, men resultater fra undersøgelser med kortikosteroider hos HIV-inficerede personer med andre former for tuberkulose og andre opportunistiske infektioner tyder på, at kortikosteroider kan forårsage skade hos dem med fremskreden HIV-infektion. Der er tegn på, at kortikosteroider kan øge risikoen for HIV-associerede maligniteter, især Kaposi-sarkom. Ydermere fandt et nyligt forsøg med tillægsdexamethason til HIV-associeret kryptokokmeningitis udført i Sydøstasien og Afrika, at dexamethason var forbundet med værre resultater med øget risiko for sekundære infektioner, hyperglykæmi og elektrolytabnormiteter og handicap.

På grundlag af disse begrænsede data anbefaler de fleste internationale retningslinjer forsigtigt, at dexamethason bør gives til HIV-associeret TBM, men alle anerkender mangelen på beviser og behovet for yderligere kontrollerede forsøgsdata. Vores forsøg vil imødekomme behovet for flere data og sigter mod at give definitive beviser for risikoen/fordele ved tillægsdexamethason i behandlingen af ​​denne vigtige og meget alvorlige sygdom.

Vores sekundære mål er at undersøge alternative behandlingsstrategier hos en undergruppe af patienter, som udvikler lægemiddelinduceret leverskade, som vil muliggøre en sikker fortsættelse af rifampicin- og isoniazidbehandling, når det er muligt. Efterforskerne vil udføre en åben, randomiseret sammenligning af tre ledelsesstrategier med det formål at demonstrere, hvilken strategi der resulterer i mindst afbrydelse i R- og H-behandling. Alle patienter, der er inkluderet i forsøget, vil være berettiget til at deltage i denne undersøgelse, med undtagelse af dem, der vides at have TBM forårsaget af isoniazid-resistente eller MDR M. tuberculosis. Der vil blive indhentet samtykke ved tilmelding, med en mulighed givet til patienter for at tilmelde sig hovedundersøgelsen, men ikke "lægemiddelinduceret leverskadestrategiundersøgelse".

Kvalificerede patienter vil blive randomiseret til en af ​​tre strategier:

1. Observer: mål transaminaser, bilirubin og INR hver 3. dag; skift/stop ikke anti-tuberkulosemedicin, medmindre transaminaserne stiger til ≥10x det normale, eller total bilirubin stiger >2,0mg/dl (>34 µmol/L), eller INR >1,5 eller symptomer på hepatitis forværres (kvalme, opkastning, mavesmerter ), i så fald gå til strategi 3.
2. Stop Pyrazinamid (Z) alene. Observer, mål transaminaser, bilirubin og INR hver 3. dag. Hvis transaminaser ikke falder til < 5x ULN på dag 5, eller total bilirubin stiger >2,0 mg/dl (>34 µmol/L), eller INR >1,5 eller symptomer på hepatitis forværres på noget tidspunkt (kvalme, opkastning, mavesmerter) , gå til strategi 3.
3. Nuværende standard for pleje (de nuværende retningslinjer for CDC i USA): stop rifampicin (R), isoniazid (H) og Z omgående og tilsæt levofloxacin og et aminoglykosid til ethambutol. Genstart R (ved fuld dosis), når transaminaserne er

Det primære endepunkt er andelen af ​​tid i de 60 dage efter randomisering, hvor hverken rifampicin eller isoniazid gives (eller forsøgspersonen er død). For eksempel, hvis RH afbrydes i 18 dage, og deltageren dør 48 dage efter randomisering, vil endepunktet være 50 % [(18+(60-48))/60]. Rifampicin og isoniazid betragtes som kritiske lægemidler i tidlig TBM-behandling; manglende evne til at bruge disse midler (enten gennem bakteriel resistens eller patientintolerance) er forbundet med dårligt resultat. Langt de fleste afbrydelser forventes at være kortere end en måned for strategi 3 (plejestandard), men da ledelsesstrategi 1 og 2 forsinker tidspunktet for afbrydelsen, blev der valgt en længere cut-off på 60 dage.