Corticosteróides adjuvantes para meningite tuberculosa em adultos infectados pelo HIV (The ACT HIV Trial)

Mycobacterium tuberculosis causa aproximadamente 9 milhões de novos casos de tuberculose e aproximadamente 1,5 milhão de mortes anualmente, cerca de 0,4 milhão dos quais são co-infectados pelo HIV. A meningite tuberculosa (TBM) é a forma mais grave de tuberculose, matando cerca de 30% de todos os doentes, apesar da quimioterapia anti-tuberculose adequada. É especialmente comum em crianças pequenas e naqueles infectados com HIV.

Existe uma hipótese antiga de que a morte por TBM resulta de uma resposta inflamatória intracerebral excessiva. O corolário desta hipótese tem sido que o tratamento anti-inflamatório adjuvante com corticosteróides (p. dexametasona) melhora a sobrevida, o que foi demonstrado em indivíduos predominantemente não infectados pelo HIV em um pequeno número de estudos. No entanto, como os corticosteróides melhoram a sobrevida, e se o fazem em pacientes infectados pelo HIV, permanece incerto. O objetivo principal deste estudo é determinar se os corticosteróides adjuvantes reduzem ou não as mortes por TBM em adultos infectados pelo HIV.

A dexametasona adjuvante pode melhorar os resultados da TBM associada ao HIV por diversos mecanismos. Primeiro, pode controlar a resposta inflamatória intracerebral precoce, reduzindo o edema cerebral e a pressão intracraniana. Em segundo lugar, pode prevenir as complicações potencialmente fatais de hidrocefalia, infarto e formação de tuberculoma. Em terceiro lugar, pode prevenir a incidência da síndrome inflamatória de reconstituição imune neurológica (IRIS) associada ao tratamento anti-retroviral (ARV). Finalmente, a dexametasona pode ajudar a reduzir o risco de lesão hepática induzida por drogas e, assim, melhorar o resultado, permitindo o tratamento anti-tuberculose ininterrupto.

A base de evidências atual para o uso de corticosteróides adjuvantes para o tratamento de TBM associada ao HIV é restrita a 98 adultos recrutados para um estudo no Vietnã publicado em 2004. Este estudo randomizou um total de 545 indivíduos (98 deles HIV positivos) e relatou uma redução geral na mortalidade de 9 meses devido à dexametasona de 41,3% (112/271) para 31,8% (87/274) (taxa de risco de tempo até a morte 0,69; IC 95% 0,52-0,92, P=0,01). Embora não houvesse evidência clara de heterogeneidade do efeito do tratamento de acordo com o status de HIV, o número de indivíduos infectados pelo HIV incluídos foi baixo e o benefício observado nesse subgrupo foi menor: 61,4% (27/44) no grupo dexametasona morreram, em comparação com 68,5% (37/54) no grupo placebo (razão de risco de tempo até a morte 0,86; IC 95% 0,52-1,41; P=0,55).

Existem dados limitados de pacientes infectados pelo HIV com TBM tratados com dexametasona, mas achados de estudos usando corticosteroides em indivíduos infectados pelo HIV com outras formas de tuberculose e outras infecções oportunistas sugerem que os corticosteroides podem causar danos naqueles com infecção avançada pelo HIV. Há evidências de que os corticosteroides podem aumentar o risco de malignidades associadas ao HIV, especialmente o sarcoma de Kaposi. Além disso, um estudo recente de dexametasona adjuvante para meningite criptocócica associada ao HIV realizado no sudeste da Ásia e na África descobriu que a dexametasona estava associada a piores resultados, com aumento do risco de infecções secundárias, hiperglicemia e anormalidades eletrolíticas e incapacidade.

Com base nesses dados limitados, a maioria das diretrizes internacionais recomendam cautelosamente que a dexametasona seja administrada para TBM associada ao HIV, mas todas reconhecem a escassez de evidências e a necessidade de dados adicionais de ensaios controlados. Nosso estudo atenderá à necessidade de mais dados e visa fornecer evidências definitivas quanto ao risco/benefício da dexametasona adjuvante no tratamento dessa doença importante e muito grave.

Nosso objetivo secundário é investigar estratégias alternativas de tratamento em um subconjunto de pacientes que desenvolvem lesão hepática induzida por drogas que permitirão a continuação segura da terapia com rifampicina e isoniazida sempre que possível. Os investigadores realizarão uma comparação aberta e aleatória de três estratégias de manejo com o objetivo de demonstrar qual estratégia resulta na menor interrupção no tratamento de R e H. Todos os pacientes inscritos no estudo serão elegíveis para participar deste estudo, com exceção daqueles com tuberculose causada por M. tuberculosis resistente à isoniazida ou MDR. O consentimento será solicitado na inscrição, com uma opção dada aos pacientes para se inscreverem no estudo principal, mas não no 'estudo de estratégia de lesão hepática induzida por drogas'.

Os pacientes elegíveis serão randomizados para uma das três estratégias:

1. Observar: medir transaminases, bilirrubina e INR a cada 3 dias; não troque/interrompa os medicamentos antituberculose, a menos que as transaminases subam para ≥10x o normal, ou a bilirrubina total aumente >2,0mg/dl (>34 µmol/L), ou INR >1,5 ou os sintomas de hepatite piorem (náuseas, vômitos, dor abdominal ), caso em que vá para a Estratégia 3.
2. Pare a pirazinamida (Z) sozinha. Observar, medindo transaminases, bilirrubina e INR a cada 3 dias. Se as transaminases não caírem para < 5x LSN no dia 5, ou a bilirrubina total subir >2,0mg/dl (>34 µmol/L), ou INR >1,5 ou os sintomas de hepatite piorarem a qualquer momento (náuseas, vômitos, dor abdominal) , vá para a Estratégia 3.
3. Padrão de tratamento atual (as diretrizes atuais do CDC dos EUA): interromper rifampicina (R), isoniazida (H) e Z imediatamente e adicionar levofloxacina e um aminoglicosídeo ao etambutol. Reiniciar R (na dose completa) assim que as transaminases estiverem

O endpoint primário é a proporção de tempo nos 60 dias após a randomização durante o qual nem rifampicina nem isoniazida são administrados (ou o indivíduo está morto). Por exemplo, se a RH for interrompida por 18 dias e o participante falecer 48 dias após a randomização, o desfecho será de 50% [(18+(60-48))/60]. A rifampicina e a isoniazida são consideradas drogas críticas no tratamento inicial da TBM; a incapacidade de usar esses agentes (seja por resistência bacteriana ou intolerância do paciente) está associada a resultados ruins. Espera-se que a grande maioria das interrupções seja inferior a um mês para a estratégia 3 (padrão de atendimento), mas como as estratégias de gerenciamento 1 e 2 atrasam o ponto temporal da interrupção, foi escolhido um limite mais longo de 60 dias.