Corticosteroidi aggiuntivi per la meningite tubercolare negli adulti con infezione da HIV (lo studio ACT HIV)

Il Mycobacterium tuberculosis causa circa 9 milioni di nuovi casi di tubercolosi e circa 1,5 milioni di decessi all'anno, di cui circa 0,4 milioni sono co-infettati dall'HIV. La meningite tubercolare (TBM) è la forma più grave di tubercolosi, uccide circa il 30% di tutti i malati nonostante un'appropriata chemioterapia antitubercolare. È particolarmente comune nei bambini piccoli e in quelli con infezione da HIV.

C'è un'ipotesi di lunga data che la morte per TBM derivi da un'eccessiva risposta infiammatoria intracerebrale. Il corollario di questa ipotesi è stato che il trattamento antinfiammatorio aggiuntivo con corticosteroidi (ad es. desametasone) migliora la sopravvivenza, che è stata dimostrata in individui prevalentemente non infetti da HIV in un piccolo numero di studi. Tuttavia, rimane incerto il modo in cui i corticosteroidi migliorano la sopravvivenza e se lo fanno nei pazienti con infezione da HIV. L'obiettivo principale di questo studio è determinare se i corticosteroidi aggiuntivi riducano o meno i decessi per TBM negli adulti con infezione da HIV.

Il desametasone aggiuntivo potrebbe migliorare i risultati della TBM associata all'HIV mediante diversi meccanismi. In primo luogo, può controllare la risposta infiammatoria intracerebrale precoce, riducendo l'edema cerebrale e la pressione intracranica. In secondo luogo, può prevenire le complicanze potenzialmente letali dell'idrocefalo, dell'infarto e della formazione del tubercoloma. In terzo luogo, può prevenire l'incidenza della sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria neurologica (IRIS) associata al trattamento antiretrovirale (ARV). Infine, il desametasone può aiutare a ridurre il rischio di danno epatico indotto da farmaci e quindi migliorare l'esito consentendo un trattamento antitubercolare ininterrotto.

L'attuale base di prove per l'utilizzo di corticosteroidi aggiuntivi per il trattamento della TBM associata all'HIV è limitata a 98 adulti reclutati in uno studio in Vietnam pubblicato nel 2004. Questo studio ha randomizzato un totale di 545 soggetti (98 dei quali HIV positivi) e ha riportato una riduzione complessiva della mortalità a 9 mesi dovuta al desametasone dal 41,3% (112/271) al 31,8% (87/274) (rapporto di rischio del tempo alla morte 0,69, IC 95% 0,52-0,92, p=0,01). Sebbene non vi fosse alcuna chiara evidenza di eterogeneità dell'effetto del trattamento in base allo stato dell'HIV, il numero di soggetti con infezione da HIV inclusi era basso e il beneficio osservato in quel sottogruppo era minore: il 61,4% (27/44) nel gruppo trattato con desametasone è deceduto, rispetto a 68,5% (37/54) nel gruppo placebo (rapporto di rischio del tempo alla morte 0,86; 95% CI 0,52-1,41; P=0,55).

Ci sono dati limitati su pazienti con infezione da HIV con TBM trattati con desametasone, ma i risultati di studi che utilizzano corticosteroidi in soggetti con infezione da HIV con altre forme di tubercolosi e altre infezioni opportunistiche suggeriscono che i corticosteroidi possono causare danni in quelli con infezione da HIV avanzata. Esistono prove che i corticosteroidi possono aumentare il rischio di tumori maligni associati all'HIV, in particolare il sarcoma di Kaposi. Inoltre, un recente studio sul desametasone aggiuntivo per la meningite criptococcica associata all'HIV eseguito nel sud-est asiatico e in Africa ha rilevato che il desametasone era associato a esiti peggiori, con un aumento del rischio di infezioni secondarie, iperglicemia e anomalie elettrolitiche e disabilità.

Sulla base di questi dati limitati, la maggior parte delle linee guida internazionali raccomandano cautamente la somministrazione di desametasone per la TBM associata all'HIV, ma tutte riconoscono la scarsità di prove e la necessità di ulteriori dati di studi controllati. Il nostro studio soddisferà la necessità di ulteriori dati e mira a fornire prove definitive sul rapporto rischio/beneficio del desametasone aggiuntivo nel trattamento di questa malattia importante e molto grave.

Il nostro obiettivo secondario è studiare strategie di gestione alternative in un sottogruppo di pazienti che sviluppano danno epatico indotto da farmaci che consentiranno la continuazione sicura della terapia con rifampicina e isoniazide quando possibile. Gli investigatori eseguiranno un confronto aperto e randomizzato di tre strategie di gestione con l'obiettivo di dimostrare quale strategia si traduce nella minima interruzione del trattamento con R e H. Tutti i pazienti arruolati nello studio saranno idonei a prendere parte a questo studio, ad eccezione di quelli noti per avere TBM causata da resistente all'isoniazide o MDR M. tuberculosis. Il consenso sarà richiesto al momento dell'arruolamento, con la possibilità per i pazienti di iscriversi allo studio principale, ma non allo "studio strategico sul danno epatico indotto da farmaci".

I pazienti idonei saranno randomizzati a una delle tre strategie:

1. Osservare: misurare le transaminasi, la bilirubina e l'INR ogni 3 giorni; non modificare/interrompere i farmaci antitubercolari a meno che le transaminasi non aumentino a valori ≥10 volte normali o la bilirubina totale aumenti >2,0 mg/dl (>34 µmol/L) o l'INR >1,5 o i sintomi dell'epatite non peggiorino (nausea, vomito, dolore addominale ), nel qual caso vai alla Strategia 3.
2. Interrompere Pyrazinamide (Z) da solo. Osservare, misurando le transaminasi, la bilirubina e l'INR ogni 3 giorni. Se le transaminasi non scendono a < 5x ULN entro il giorno 5, o la bilirubina totale aumenta >2,0 mg/dl (>34 µmol/L), o l'INR >1,5 o i sintomi dell'epatite peggiorano in qualsiasi momento (nausea, vomito, dolore addominale) , vai a Strategia 3.
3. Attuale standard di cura (le attuali linee guida USA CDC): sospendere immediatamente rifampicina (R), isoniazide (H) e Z e aggiungere levofloxacina e un aminoglicoside all'etambutolo. Riavviare R (a dose piena) una volta che le transaminasi sono

L'endpoint primario è la percentuale di tempo nei 60 giorni successivi alla randomizzazione durante il quale non vengono somministrati né rifampicina né isoniazide (o il soggetto è morto). Ad esempio, se RH viene interrotto per 18 giorni e il partecipante muore 48 giorni dopo la randomizzazione, l'endpoint sarà 50% [(18+(60-48))/60]. La rifampicina e l'isoniazide sono considerati farmaci critici nel trattamento precoce della TBM; l'incapacità di utilizzare questi agenti (a causa della resistenza batterica o dell'intolleranza del paziente) è associata a scarsi risultati. La stragrande maggioranza delle interruzioni dovrebbe essere inferiore a un mese per la strategia 3 (standard di cura), ma poiché le strategie di gestione 1 e 2 ritardano il momento dell'interruzione, è stato scelto un limite più lungo di 60 giorni.