Corticosteroides adyuvantes para la meningitis tuberculosa en adultos infectados por el VIH (ensayo ACT HIV)

Mycobacterium tuberculosis causa ~9 millones de casos nuevos de tuberculosis y ~1,5 millones de muertes al año, de las cuales alrededor de 0,4 millones están coinfectadas con el VIH. La meningitis tuberculosa (TBM) es la forma más grave de tuberculosis y mata a alrededor del 30% de todos los pacientes a pesar de la quimioterapia antituberculosa adecuada. Es especialmente común en niños pequeños y en aquellos infectados con el VIH.

Existe una hipótesis de larga data de que la muerte por TBM es el resultado de una respuesta inflamatoria intracerebral excesiva. El corolario de esta hipótesis ha sido que el tratamiento antiinflamatorio adyuvante con corticosteroides (p. dexametasona) mejora la supervivencia, lo que se ha demostrado en un pequeño número de ensayos en personas predominantemente no infectadas por el VIH. Sin embargo, sigue siendo incierto cómo los corticosteroides mejoran la supervivencia y si lo hacen en pacientes infectados por el VIH. El objetivo principal de este ensayo es determinar si los corticosteroides adyuvantes reducen o no las muertes por TBM en adultos infectados por el VIH.

La dexametasona adyuvante podría mejorar los resultados de la TBM asociada al VIH por diversos mecanismos. Primero, puede controlar la respuesta inflamatoria intracerebral temprana, reduciendo el edema cerebral y la presión intracraneal. En segundo lugar, puede prevenir las complicaciones potencialmente mortales de hidrocefalia, infarto y formación de tuberculoma. En tercer lugar, puede prevenir la incidencia del síndrome inflamatorio neurológico de reconstitución inmune (SIRI) asociado al tratamiento antirretroviral (ARV). Finalmente, la dexametasona puede ayudar a reducir el riesgo de daño hepático inducido por fármacos y, por lo tanto, mejorar el resultado al permitir un tratamiento antituberculoso ininterrumpido.

La base de evidencia actual para el uso de corticosteroides adyuvantes para el tratamiento de la TBM asociada con el VIH se limita a 98 adultos reclutados para un ensayo en Vietnam publicado en 2004. Este ensayo asignó al azar a un total de 545 sujetos (98 de ellos VIH positivos) e informó una reducción general en la mortalidad a los 9 meses debido a la dexametasona del 41,3 % (112/271) al 31,8 % (87/274) (razón de riesgo de tiempo hasta la muerte 0,69, IC 95% 0,52-0,92, p=0,01). Si bien no hubo pruebas claras de la heterogeneidad del efecto del tratamiento según el estado del VIH, el número de sujetos infectados por el VIH incluidos fue bajo y el beneficio observado en ese subgrupo fue menor: el 61,4 % (27/44) en el grupo de dexametasona murió, en comparación con 68,5 % (37/54) en el grupo de placebo (hazard ratio de tiempo hasta la muerte 0,86; IC 95 % 0,52-1,41; p=0,55).

Hay datos limitados de pacientes infectados por el VIH con TBM tratados con dexametasona, pero los hallazgos de estudios que usan corticosteroides en personas infectadas por el VIH con otras formas de tuberculosis y otras infecciones oportunistas sugieren que los corticosteroides pueden causar daño en aquellos con infección avanzada por el VIH. Existe evidencia de que los corticosteroides pueden aumentar el riesgo de tumores malignos asociados con el VIH, especialmente el sarcoma de Kaposi. Además, un ensayo reciente de dexametasona adyuvante para la meningitis criptocócica asociada con el VIH realizado en el sudeste asiático y África encontró que la dexametasona se asoció con peores resultados, con un mayor riesgo de infecciones secundarias, hiperglucemia y anomalías electrolíticas y discapacidad.

Sobre la base de estos datos limitados, la mayoría de las guías internacionales recomiendan con cautela que se administre dexametasona para la TBM asociada con el VIH, pero todas reconocen la escasez de evidencia y la necesidad de datos de ensayos controlados adicionales. Nuestro ensayo satisfará la necesidad de más datos y tiene como objetivo proporcionar pruebas definitivas sobre el riesgo/beneficio de la dexametasona adyuvante en el tratamiento de esta enfermedad importante y muy grave.

Nuestro objetivo secundario es investigar estrategias de manejo alternativas en un subconjunto de pacientes que desarrollan daño hepático inducido por medicamentos que permitirán la continuación segura de la terapia con rifampicina e isoniazida siempre que sea posible. Los investigadores realizarán una comparación abierta y aleatoria de tres estrategias de manejo con el objetivo de demostrar qué estrategia produce la menor interrupción en el tratamiento de R y H. Todos los pacientes inscritos en el ensayo serán elegibles para participar en este estudio, con la excepción de aquellos que se sabe que tienen TBM causada por M. tuberculosis resistente a la isoniazida o MDR. Se solicitará el consentimiento en el momento de la inscripción, con la opción de que los pacientes se inscriban en el estudio principal, pero no en el "estudio de estrategia de daño hepático inducido por fármacos".

Los pacientes elegibles serán asignados aleatoriamente a una de tres estrategias:

1. Observar: medir transaminasas, bilirrubina e INR cada 3 días; no cambie/interrumpa los medicamentos antituberculosos a menos que las transaminasas aumenten a ≥10 veces lo normal, o la bilirrubina total aumente >2,0 mg/dl (>34 µmol/L), o el INR >1,5 o los síntomas de la hepatitis empeoren (náuseas, vómitos, dolor abdominal ), en cuyo caso vaya a la Estrategia 3.
2. Suspenda la pirazinamida (Z) sola. Observar, medir transaminasas, bilirrubina e INR cada 3 días. Si las transaminasas no descienden a < 5x ULN para el día 5, o la bilirrubina total aumenta >2,0 mg/dl (>34 µmol/L), o INR >1,5 o los síntomas de hepatitis empeoran en cualquier momento (náuseas, vómitos, dolor abdominal) , vaya a la estrategia 3.
3. Tratamiento estándar actual (las directrices actuales de los CDC de EE. UU.): suspenda la rifampicina (R), la isoniazida (H) y la Z inmediatamente y agregue levofloxacina y un aminoglucósido al etambutol. Reinicie R (a la dosis completa) una vez que las transaminasas estén

El criterio principal de valoración es la proporción de tiempo en los 60 días posteriores a la aleatorización durante los cuales no se administran rifampicina ni isoniazida (o el sujeto muere). Por ejemplo, si la RH se interrumpe durante 18 días y el participante muere 48 días después de la aleatorización, el criterio de valoración será el 50 % [(18+(60-48))/60]. La rifampicina y la isoniazida se consideran fármacos críticos en el tratamiento temprano de la TBM; la incapacidad para usar estos agentes (ya sea por resistencia bacteriana o intolerancia del paciente) se asocia con un mal resultado. Se espera que la gran mayoría de las interrupciones sean de menos de un mes para la estrategia 3 (estándar de atención), pero como las estrategias de manejo 1 y 2 retrasan el momento de la interrupción, se eligió un límite más largo de 60 días.