Doplňkové kortikosteroidy pro tuberkulózní meningitidu u dospělých infikovaných HIV (The ACT HIV Trial)

Mycobacterium tuberculosis způsobuje ~9 milionů nových případů tuberkulózy a ~1,5 milionu úmrtí ročně, z nichž asi 0,4 milionu je koinfikováno HIV. Tuberkulózní meningitida (TBM) je nejzávažnější formou tuberkulózy, která navzdory vhodné antituberkulózní chemoterapii zabíjí kolem 30 % všech nemocných. Vyskytuje se zejména u malých dětí au osob nakažených virem HIV.

Existuje dlouhodobá hypotéza, že smrt na TBM je důsledkem nadměrné intracerebrální zánětlivé reakce. Důsledkem této hypotézy bylo, že doplňková protizánětlivá léčba kortikosteroidy (např. dexamethason) zlepšuje přežití, což bylo prokázáno u jedinců převážně neinfikovaných HIV v malém počtu studií. Jak kortikosteroidy zlepšují přežití a zda tak činí u pacientů infikovaných HIV, zůstává nejisté. Primárním cílem této studie je zjistit, zda doplňkové kortikosteroidy snižují úmrtnost na TBM u dospělých infikovaných HIV.

Adjuvantní dexamethason může zlepšit výsledky TBM související s HIV různými mechanismy. Za prvé, může kontrolovat časnou intracerebrální zánětlivou odpověď, snižuje edém mozku a intrakraniální tlak. Za druhé, může zabránit potenciálně život ohrožujícím komplikacím hydrocefalu, infarktu a vzniku tuberkulomu. Za třetí, může zabránit výskytu neurologického zánětlivého syndromu imunitní rekonstituce (IRIS) spojeného s antiretrovirovou (ARV) léčbou. A konečně, dexamethason může pomoci snížit riziko poškození jater vyvolaného léky, a tím zlepšit výsledek tím, že umožní nepřerušovanou antituberkulózní léčbu.

Současná databáze důkazů pro použití doplňkových kortikosteroidů k ​​léčbě TBM související s HIV je omezena na 98 dospělých zařazených do studie ve Vietnamu zveřejněné v roce 2004. Tato studie randomizovala celkem 545 subjektů (98 z nich HIV pozitivních) a zaznamenala celkové snížení 9měsíční úmrtnosti v důsledku dexametazonu ze 41,3 % (112/271) na 31,8 % (87/274) (poměr rizika do smrti 0,69; 95% CI 0,52-0,92, P=0,01). I když nebyly žádné jasné důkazy o heterogenitě účinku léčby podle stavu HIV, počet zahrnutých subjektů infikovaných HIV byl nízký a pozorovaný přínos v této podskupině byl menší: 61,4 % (27/44) ve skupině s dexametazonem zemřelo ve srovnání s 68,5 % (37/54) ve skupině s placebem (poměr rizika v době smrti 0,86; 95% CI 0,52-1,41; P = 0,55).

K dispozici jsou omezené údaje od pacientů infikovaných HIV s TBM léčených dexamethasonem, ale zjištění ze studií používajících kortikosteroidy u jedinců infikovaných HIV s jinými formami tuberkulózy a jiných oportunních infekcí naznačují, že kortikosteroidy mohou způsobit poškození u pacientů s pokročilou infekcí HIV. Existují důkazy, že kortikosteroidy mohou zvýšit riziko malignit spojených s HIV, zejména Kaposiho sarkomu. Kromě toho nedávná studie s přídavným dexamethasonem u kryptokokové meningitidy související s HIV provedená v jihovýchodní Asii a Africe zjistila, že dexamethason byl spojen s horšími výsledky, se zvýšeným rizikem sekundárních infekcí, hyperglykemií a elektrolytovými abnormalitami a invaliditou.

Na základě těchto omezených údajů většina mezinárodních směrnic opatrně doporučuje podávání dexametazonu pro TBM související s HIV, ale všechny uznávají nedostatek důkazů a potřebu dalších údajů z kontrolovaných studií. Naše studie vyhoví potřebě více údajů a jejím cílem je poskytnout definitivní důkazy o riziku/přínosu adjuvantní léčby dexamethasonem při léčbě tohoto důležitého a velmi závažného onemocnění.

Naším sekundárním cílem je prozkoumat alternativní strategie léčby u podskupiny pacientů, u kterých se rozvine poškození jater vyvolané léky, které umožní bezpečné pokračování léčby rifampicinem a isoniazidem, kdykoli to bude možné. Vyšetřovatelé provedou otevřené, randomizované srovnání tří strategií řízení s cílem prokázat, která strategie vede k nejmenšímu přerušení léčby R a H. Všichni pacienti zařazení do studie budou způsobilí k účasti v této studii, s výjimkou těch, o kterých je známo, že mají TBM způsobenou rezistencí na isoniazid nebo MDR M. tuberculosis. Souhlas bude požadován při zápisu, přičemž pacienti budou mít možnost zapsat se do hlavní studie, ale nikoli do „studie strategie poškození jater vyvolaného léky“.

Vhodní pacienti budou randomizováni do jedné ze tří strategií:

1. Pozorujte: každé 3 dny měřte transaminázy, bilirubin a INR; neměňte/nepřestávejte léky proti tuberkulóze, pokud se transaminázy nezvýší na ≥10x normální hodnoty nebo pokud celkový bilirubin nevzroste >2,0 mg/dl (>34 µmol/l), nebo INR >1,5 nebo se nezhorší příznaky hepatitidy (nauzea, zvracení, bolest břicha ), v takovém případě přejděte na strategii 3.
2. Zastavte samotný pyrazinamid (Z). Pozorujte, měřte transaminázy, bilirubin a INR každé 3 dny. Pokud transaminázy neklesnou na < 5x ULN do 5. dne nebo celkový bilirubin stoupne >2,0 mg/dl (>34 µmol/l), nebo INR >1,5 nebo se kdykoli zhorší příznaky hepatitidy (nauzea, zvracení, bolest břicha) , přejděte na strategii 3.
3. Současný standard péče (aktuální směrnice CDC USA): okamžitě vysadit rifampicin (R), isoniazid (H) a Z a přidat levofloxacin a aminoglykosid k etambutolu. Restartujte R (v plné dávce), jakmile jsou transaminázy

Primárním cílovým parametrem je podíl doby během 60 dnů po randomizaci, během kterých nebyl podáván rifampicin ani isoniazid (nebo je subjekt mrtvý). Pokud je například RH přerušena na 18 dní a účastník zemře 48 dní po randomizaci, koncový bod bude 50 % [(18+(60-48))/60]. Rifampicin a isoniazid jsou považovány za kritické léky v časné léčbě TBM; neschopnost používat tyto látky (buď v důsledku bakteriální rezistence nebo nesnášenlivosti pacienta) je spojena se špatným výsledkem. Očekává se, že velká většina přerušení bude kratší než jeden měsíc u strategie 3 (standardní péče), ale protože strategie řízení 1 a 2 oddalují časový bod přerušení, byla zvolena delší mez 60 dnů.