HIV感染成人の結核性髄膜炎に対する補助的コルチコステロイド（ACT HIV試験）

結核菌は、年間約 900 万人の結核の新規症例と約 150 万人の死亡を引き起こし、そのうち約 40 万人が HIV に同時感染しています。 結核性髄膜炎 (TBM) は、結核の最も深刻な形態であり、適切な抗結核化学療法にもかかわらず、全患者の約 30% が死亡します。 特に幼い子供や HIV に感染した人によく見られます。

TBM による死亡は、過剰な脳内炎症反応に起因するという長年の仮説があります。 この仮説の当然の帰結は、コルチコステロイドによる補助的な抗炎症治療（例えば、 デキサメタゾン) は生存率を改善します。これは少数の試験で主に HIV に感染していない個人で実証されています。 しかし、コルチコステロイドがどのように生存率を改善するのか、また HIV 感染患者の生存率を改善するのかどうかは不明のままです。 この試験の主な目的は、補助的なコルチコステロイドが HIV 感染成人の TBM による死亡を減少させるかどうかを判断することです。

補助的なデキサメタゾンは、さまざまなメカニズムによって HIV 関連の TBM からの転帰を改善する可能性があります。 第一に、初期の脳内炎症反応を制御し、脳浮腫と頭蓋内圧を低下させる可能性があります。 第二に、生命を脅かす可能性のある水頭症、梗塞、結核形成の合併症を予防する可能性があります。 第三に、抗レトロウイルス（ARV）治療に関連した神経学的免疫再構築炎症症候群（IRIS）の発生を防ぐ可能性があります。 最後に、デキサメタゾンは、薬物誘発性肝障害のリスクを軽減するのに役立ち、それによって中断のない抗結核治療を可能にすることで転帰を改善する可能性があります.

HIV 関連 TBM の治療に副腎皮質ステロイドを使用するための現在の証拠ベースは、2004 年に公開されたベトナムでの試験に募集された 98 人の成人に限定されています。 この試験では、合計 545 人の被験者 (うち 98 人が HIV 陽性) が無作為化され、デキサメタゾンによる 9 か月の死亡率が 41.3% (112/271) から 31.8% (87/274) (時間のハザード比) に減少したことが報告されました。死亡まで 0.69; 95% CI 0.52-0.92, P=0.01)。 HIV ステータスによる治療効果の不均一性の明確な証拠はありませんでしたが、含まれる HIV 感染被験者の数は少なく、そのサブグループで観察された利益は小さくなりました。プラセボ群で 68.5% (37/54) (死亡までの時間のハザード比 0.86; 95% CI 0.52-1.41; P=0.55)。

デキサメタゾンで治療された TBM の HIV 感染患者からのデータは限られていますが、他の形態の結核や他の日和見感染症の HIV 感染者にコルチコステロイドを使用した研究の結果は、進行した HIV 感染者にコルチコステロイドが害を及ぼす可能性があることを示唆しています。 コルチコステロイドは、HIV 関連の悪性腫瘍、特にカポジ肉腫のリスクを高める可能性があるという証拠があります。 さらに、東南アジアとアフリカで実施された HIV 関連のクリプトコッカス髄膜炎に対するデキサメタゾン補助療法の最近の試験では、デキサメタゾンは、二次感染、高血糖、電解質異常、障害のリスクの増加を伴う、より悪い転帰と関連していることがわかりました。

これらの限られたデータに基づいて、ほとんどの国際ガイドラインは慎重に HIV 関連の TBM にデキサメタゾンを投与することを推奨していますが、いずれもエビデンスの不足と追加の対照試験データの必要性を認めています。 私たちの試験は、より多くのデータの必要性を満たし、この重要で非常に重篤な疾患の治療における補助的なデキサメタゾンのリスク/ベネフィットに関する決定的な証拠を提供することを目的としています.

私たちの二次的な目的は、可能な限りリファンピシンとイソニアジド療法の安全な継続を可能にする薬物誘発性肝障害を発症した患者のサブセットで代替管理戦略を調査することです. 研究者は、どの戦略が R および H 治療の中断を最小限に抑えるかを実証する目的で、3 つの管理戦略のオープンで無作為化された比較を行います。 試験に登録されたすべての患者は、イソニアジド耐性または MDR 結核菌によって引き起こされる TBM を有することが知られている患者を除き、この試験に参加する資格があります。 登録時に同意が求められ、患者には主な研究に登録するオプションが与えられますが、「薬物誘発性肝障害戦略研究」には登録されません。

適格な患者は、次の 3 つの戦略のいずれかに無作為に割り付けられます。

1. 観察: トランスアミナーゼ、ビリルビン、および INR を 3 日ごとに測定します。トランスアミナーゼが正常の 10 倍以上に上昇するか、総ビリルビンが 2.0mg/dl (>34 µmol/L) を超えるか、INR が 1.5 を超えるか、または肝炎の症状が悪化 (吐き気、嘔吐、腹痛) しない限り、抗結核薬を変更/中止しないでください。 )、その場合は戦略 3 に進みます。
2. ピラジナミド (Z) を単独で停止します。 観察し、トランスアミナーゼ、ビリルビン、および INR を 3 日ごとに測定します。 トランスアミナーゼが 5 日目までに ULN の 5 倍未満に下がらない場合、または総ビリルビンが 2.0mg/dl (>34 µmol/L) を超えて上昇する場合、または INR が 1.5 を超える場合、またはいつでも肝炎の症状が悪化する場合 (吐き気、嘔吐、腹痛) 、戦略 3 に進みます。
3. 現在の標準治療 (現在の米国 CDC ガイドライン): リファンピシン (R)、イソニアジド (H)、および Z を直ちに中止し、エタンブトールにレボフロキサシンとアミノグリコシドを追加します。 トランスアミナーゼが除去されたら、R を再起動します (最大用量で)。

主要評価項目は、無作為化後の 60 日間で、リファンピシンもイソニアジドも投与されなかった (または被験者が死亡した) 時間の割合です。 たとえば、RH が 18 日間中断され、ランダム化の 48 日後に参加者が死亡した場合、エンドポイントは 50% [(18+(60-48))/60] になります。 リファンピシンとイソニアジドは、初期のTBM治療において重要な薬剤と考えられています。これらの薬剤を（細菌耐性または患者の不耐性による）使用できないことは、予後不良と関連しています。 中断の大部分は、戦略 3 (標準治療) では 1 か月未満であると予想されますが、管理戦略 1 と 2 は中断の時点を遅らせるため、60 日の長いカットオフが選択されました。