Adjunktive kortikosteroider for tuberkuløs meningitt hos HIV-infiserte voksne (ACT HIV Trial)

Mycobacterium tuberculosis forårsaker ~9 millioner nye tilfeller av tuberkulose og ~1,5 millioner dødsfall årlig, rundt 0,4 millioner av dem er samtidig smittet med HIV. Tuberkuløs meningitt (TBM) er den alvorligste formen for tuberkulose, og dreper rundt 30 % av alle pasienter til tross for passende kjemoterapi mot tuberkulose. Det er spesielt vanlig hos små barn, og hos de som er smittet med HIV.

Det er en langvarig hypotese om at død fra TBM skyldes en overdreven intracerebral inflammatorisk respons. Konsekvensen av denne hypotesen har vært at tilleggsbehandling med antiinflammatorisk behandling med kortikosteroider (f. deksametason) forbedrer overlevelsen, noe som er påvist hos hovedsakelig HIV-uinfiserte individer i et lite antall studier. Men hvordan kortikosteroider forbedrer overlevelsen, og om de gjør det hos HIV-infiserte pasienter, er fortsatt usikkert. Hovedmålet med denne studien er å avgjøre hvorvidt tilleggskortikosteroider reduserer dødsfall fra TBM hos HIV-infiserte voksne eller ikke.

Adjunktiv deksametason kan forbedre resultatene fra HIV-assosiert TBM ved forskjellige mekanismer. For det første kan det kontrollere den tidlige intracerebrale inflammatoriske responsen, redusere hjerneødem og intrakranielt trykk. For det andre kan det forhindre potensielt livstruende komplikasjoner av hydrocephalus, infarkt og tuberkulomdannelse. For det tredje kan det forhindre forekomsten av antiretroviral (ARV) behandlingsassosiert nevrologisk immunrekonstitusjonsinflammatorisk syndrom (IRIS). Til slutt kan deksametason bidra til å redusere risikoen for medikamentindusert leverskade og dermed forbedre resultatet ved å muliggjøre uavbrutt anti-tuberkulosebehandling.

Det nåværende bevisgrunnlaget for bruk av tilleggskortikosteroider for behandling av HIV-assosiert TBM er begrenset til 98 voksne rekruttert til en studie i Vietnam publisert i 2004. Denne studien randomiserte totalt 545 forsøkspersoner (98 av dem HIV-positive) og rapporterte en total reduksjon i 9-måneders dødelighet på grunn av deksametason fra 41,3 % (112/271) til 31,8 % (87/274) (fareforhold for tid) til døden 0,69; 95 % KI 0,52-0,92, P=0,01). Selv om det ikke var klare bevis på behandlingseffektens heterogenitet i henhold til HIV-status, var antallet inkluderte HIV-infiserte personer lavt og den observerte fordelen i den undergruppen var mindre: 61,4 % (27/44) i deksametasongruppen døde, sammenlignet med 68,5 % (37/54) i placebogruppen (fareforhold mellom tid til død 0,86; 95 % KI 0,52-1,41; P=0,55).

Det er begrensede data fra HIV-infiserte pasienter med TBM behandlet med deksametason, men funn fra studier med kortikosteroider hos HIV-infiserte individer med andre former for tuberkulose og andre opportunistiske infeksjoner tyder på at kortikosteroider kan forårsake skade hos de med avansert HIV-infeksjon. Det er bevis på at kortikosteroider kan øke risikoen for HIV-assosierte maligniteter, spesielt Kaposi-sarkom. Videre fant en nylig studie med tilleggsdeksametason for HIV-assosiert kryptokokkmeningitt utført i Sørøst-Asia og Afrika at deksametason var assosiert med verre utfall, med økt risiko for sekundære infeksjoner, hyperglykemi og elektrolyttavvik og funksjonshemming.

På grunnlag av disse begrensede dataene anbefaler de fleste internasjonale retningslinjer forsiktig at deksametason bør gis for HIV-assosiert TBM, men alle erkjenner mangelen på bevis og behovet for ytterligere kontrollerte forsøksdata. Studien vår vil møte behovet for mer data og tar sikte på å gi definitive bevis for risikoen/nytten av tilleggsdeksametason i behandlingen av denne viktige og svært alvorlige sykdommen.

Vårt sekundære mål er å undersøke alternative behandlingsstrategier hos en undergruppe av pasienter som utvikler medikamentindusert leverskade som vil muliggjøre sikker fortsettelse av rifampicin- og isoniazidbehandling når det er mulig. Etterforskerne skal utføre en åpen, randomisert sammenligning av tre håndteringsstrategier med mål om å demonstrere hvilken strategi som gir minst avbrudd i R- og H-behandling. Alle pasienter som er registrert i studien vil være kvalifisert til å delta i denne studien, med unntak av de som er kjent for å ha TBM forårsaket av isoniazid-resistente eller MDR M. tuberculosis. Samtykke vil bli innhentet ved påmelding, med en mulighet gitt til pasienter om å melde seg inn i hovedstudien, men ikke "legemiddelindusert leverskadestrategistudie".

Kvalifiserte pasienter vil bli randomisert til en av tre strategier:

1. Observer: mål transaminaser, bilirubin og INR hver 3. dag; ikke bytt/stopp anti-tuberkulosemedisiner med mindre transaminaser stiger til ≥10x normal, eller total bilirubin stiger >2,0mg/dl (>34 µmol/L), eller INR >1,5 eller symptomer på hepatitt forverres (kvalme, oppkast, magesmerter ), i så fall gå til strategi 3.
2. Stopp Pyrazinamid (Z) alene. Observer, mål transaminaser, bilirubin og INR hver 3. dag. Hvis transaminaser ikke faller til < 5x ULN på dag 5, eller total bilirubin stiger >2,0 mg/dl (>34 µmol/L), eller INR >1,5 eller symptomer på hepatitt forverres når som helst (kvalme, oppkast, magesmerter) , gå til strategi 3.
3. Gjeldende behandlingsstandard (gjeldende retningslinjer for CDC i USA): stopp rifampicin (R), isoniazid (H) og Z umiddelbart og tilsett levofloxacin og et aminoglykosid til etambutol. Start R på nytt (med full dose) når transaminaser er

Det primære endepunktet er andelen tid i løpet av de 60 dagene etter randomisering der verken rifampicin eller isoniazid gis (eller personen er død). For eksempel, hvis RH avbrytes i 18 dager og deltakeren dør 48 dager etter randomisering, vil endepunktet være 50 % [(18+(60-48))/60]. Rifampicin og isoniazid anses som kritiske legemidler i tidlig TBM-behandling; manglende evne til å bruke disse midlene (enten på grunn av bakteriell resistens eller pasientintoleranse) er assosiert med dårlig resultat. De aller fleste avbruddene forventes å være kortere enn én måned for strategi 3 (omsorgsstandard), men ettersom ledelsesstrategi 1 og 2 forsinker tidspunktet for avbruddet, ble det valgt en lengre sperretid på 60 dager.