辅助皮质类固醇治疗成人 HIV 感染的结核性脑膜炎（ACT HIV 试验）

结核分枝杆菌每年导致约 900 万新发结核病病例和约 150 万人死亡，其中约 40 万人同时感染 HIV。 结核性脑膜炎 (TBM) 是最严重的结核病形式，尽管进行了适当的抗结核化疗，但仍有约 30% 的患者死亡。 它在幼儿和感染 HIV 的人群中尤为常见。

有一个长期存在的假设，即 TBM 死亡是由过度的脑内炎症反应引起的。 这一假设的推论是用皮质类固醇（例如 地塞米松）提高了生存率，这在少数试验中已在主要未感染 HIV 的个体中得到证实。 然而，皮质类固醇如何提高生存率，以及它们是否对感染 HIV 的患者有效，仍不确定。 该试验的主要目的是确定辅助性皮质类固醇是否能减少感染 HIV 的成年人死于 TBM。

辅助地塞米松可能通过多种机制改善 HIV 相关 TBM 的结果。 首先，它可能控制早期脑内炎症反应，减轻脑水肿和颅内压。 其次，它可以预防脑积水、梗塞和结核瘤形成等可能危及生命的并发症。 第三，它可以预防抗逆转录病毒 (ARV) 治疗相关的神经免疫重建炎症综合征 (IRIS) 的发生。 最后，地塞米松可能有助于降低药物性肝损伤的风险，从而通过实现不间断的抗结核治疗来改善结果。

目前使用辅助性皮质类固醇治疗 HIV 相关 TBM 的证据基础仅限于 2004 年在越南发表的一项试验中招募的 98 名成年人。 该试验随机分配了总共 545 名受试者（其中 98 名 HIV 阳性），并报告称地塞米松导致的 9 个月死亡率从 41.3% (112/271) 总体降低至 31.8% (87/274)（时间风险比死亡 0.69；95% CI 0.52-0.92， P=0.01）。 虽然没有明确证据表明根据 HIV 状态治疗效果存在异质性，但纳入的 HIV 感染受试者数量较少，并且在该亚组中观察到的获益较小：地塞米松组 61.4% (27/44) 死亡，与安慰剂组 68.5% (37/54)（死亡时间的风险比 0.86；95% CI 0.52-1.41； P=0.55）。

接受地塞米松治疗的 HIV 感染 TBM 患者的数据有限，但在患有其他形式结核病和其他机会性感染的 HIV 感染者中使用皮质类固醇的研究结果表明，皮质类固醇可能对晚期 HIV 感染者造成伤害。 有证据表明皮质类固醇可能会增加 HIV 相关恶性肿瘤的风险，尤其是卡波西肉瘤。 此外，最近在东南亚和非洲进行的一项辅助地塞米松治疗 HIV 相关隐球菌性脑膜炎的试验发现，地塞米松与更差的结果相关，继发感染、高血糖和电解质异常以及残疾的风险增加。

基于这些有限的数据，大多数国际指南谨慎地推荐地塞米松应该用于 HIV 相关的 TBM，但都承认缺乏证据和需要额外的对照试验数据。 我们的试验将满足对更多数据的需求，旨在为辅助地塞米松治疗这种重要且非常严重的疾病的风险/益处提供明确的证据。

我们的次要目标是在发生药物性肝损伤的一部分患者中研究替代管理策略，以便尽可能安全地继续利福平和异烟肼治疗。 研究人员将对三种管理策略进行开放、随机比较，目的是证明哪种策略对 R 和 H 治疗的干扰最少。 参加试验的所有患者都将有资格参加本研究，已知患有由异烟肼耐药或 MDR 结核分枝杆菌引起的 TBM 的患者除外。 将在登记时寻求同意，并为患者提供参加主要研究的选择，但不包括“药物引起的肝损伤策略研究”。

符合条件的患者将被随机分配到以下三种策略之一：

1. 观察：每3天测一次转氨酶、胆红素、INR；不要改变/停止抗结核药物，除非转氨酶升高至正常值的 10 倍以上，或总胆红素升高 >2.0mg/dl（>34 µmol/L），或 INR >1.5 或肝炎症状恶化（恶心、呕吐、腹痛） )，在这种情况下转到策略 3。
2. 单独停止吡嗪酰胺 (Z)。 观察，每 3 天测一次转氨酶、胆红素和 INR。 如果到第 5 天转氨酶未降至 < 5 倍 ULN，或总胆红素升高 >2.0mg/dl（>34 µmol/L），或 INR >1.5 或肝炎症状随时恶化（恶心、呕吐、腹痛） ，转到策略 3。
3. 当前的护理标准（当前的美国 CDC 指南）：立即停止使用利福平 (R)、异烟肼 (H) 和 Z，并在乙胺丁醇中加入左氧氟沙星和一种氨基糖苷类药物。 一旦转氨酶降低，重新启动 R（全剂量）

主要终点是随机分组后 60 天内既未给予利福平也未给予异烟肼（或受试者死亡）的时间比例。 例如，如果 RH 中断 18 天并且参与者在随机分组后 48 天死亡，则终点将为 50% [(18+(60-48))/60]。 利福平和异烟肼被认为是TBM早期治疗的关键药物；无法使用这些药物（通过细菌耐药或患者不耐受）与不良结果相关。 对于策略 3（护理标准），预计绝大多数中断将短于一个月，但由于管理策略 1 和 2 延迟了中断的时间点，因此选择了 60 天的更长截止时间。