Kortykosteroidy wspomagające w gruźliczym zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych u dorosłych zakażonych wirusem HIV (badanie ACT HIV)

Mycobacterium tuberculosis powoduje około 9 milionów nowych przypadków gruźlicy i około 1,5 miliona zgonów rocznie, z czego około 0,4 miliona jest jednocześnie zakażonych wirusem HIV. Gruźlicze zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (TBM) jest najcięższą postacią gruźlicy, która zabija około 30% wszystkich chorych pomimo odpowiedniej chemioterapii przeciwgruźliczej. Jest to szczególnie powszechne u małych dzieci i osób zakażonych wirusem HIV.

Od dawna istnieje hipoteza, że ​​śmierć z powodu TBM wynika z nadmiernej wewnątrzmózgowej odpowiedzi zapalnej. Konsekwencją tej hipotezy jest to, że wspomagające leczenie przeciwzapalne kortykosteroidami (np. deksametazon) poprawia przeżywalność, co wykazano w niewielkiej liczbie badań u osób głównie niezakażonych wirusem HIV. Jednak w jaki sposób kortykosteroidy poprawiają przeżywalność i czy robią to u pacjentów zakażonych wirusem HIV, pozostaje niepewne. Głównym celem tego badania jest ustalenie, czy wspomagające kortykosteroidy zmniejszają liczbę zgonów z powodu TBM u dorosłych zakażonych wirusem HIV.

Wspomagający deksametazon może poprawić wyniki leczenia TBM związanego z HIV poprzez różne mechanizmy. Po pierwsze, może kontrolować wczesną śródmózgową odpowiedź zapalną, zmniejszając obrzęk mózgu i ciśnienie wewnątrzczaszkowe. Po drugie, może zapobiegać potencjalnie zagrażającym życiu powikłaniom wodogłowia, zawału i powstawaniu gruźlicy. Po trzecie, może zapobiegać występowaniu związanego z leczeniem przeciwretrowirusowym (ARV) neurologicznego zespołu zapalnego rekonstytucji immunologicznej (IRIS). Wreszcie, deksametazon może pomóc zmniejszyć ryzyko polekowego uszkodzenia wątroby, a tym samym poprawić wyniki, umożliwiając nieprzerwane leczenie przeciwgruźlicze.

Obecna baza dowodowa dotycząca stosowania wspomagających kortykosteroidów w leczeniu TBM związanej z HIV jest ograniczona do 98 dorosłych rekrutowanych do badania w Wietnamie opublikowanego w 2004 roku. W tym badaniu randomizowano łącznie 545 pacjentów (98 z nich było zakażonych wirusem HIV) i odnotowano ogólne zmniejszenie 9-miesięcznej śmiertelności z powodu deksametazonu z 41,3% (112/271) do 31,8% (87/274) (współczynnik ryzyka czasu do zgonu 0,69, 95% CI 0,52-0,92, P=0,01). Chociaż nie było wyraźnych dowodów na zróżnicowanie efektów leczenia w zależności od statusu HIV, liczba włączonych pacjentów zakażonych wirusem HIV była mała, a obserwowane korzyści w tej podgrupie były mniejsze: 61,4% (27/44) w grupie otrzymującej deksametazon zmarło w porównaniu z 68,5% (37/54) w grupie placebo (współczynnik ryzyka czasu do zgonu 0,86; 95% CI 0,52-1,41; P=0,55).

Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów zakażonych wirusem HIV z TBM leczonych deksametazonem, ale wyniki badań z zastosowaniem kortykosteroidów u osób zakażonych wirusem HIV z innymi postaciami gruźlicy i innymi zakażeniami oportunistycznymi sugerują, że kortykosteroidy mogą być szkodliwe u osób z zaawansowanym zakażeniem wirusem HIV. Istnieją dowody na to, że kortykosteroidy mogą zwiększać ryzyko nowotworów złośliwych związanych z HIV, zwłaszcza mięsaka Kaposiego. Co więcej, niedawne badanie deksametazonu w leczeniu towarzyszącym kryptokokowym zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych wywołanym przez HIV, przeprowadzone w Azji Południowo-Wschodniej i Afryce, wykazało, że stosowanie deksametazonu wiązało się z gorszymi wynikami, zwiększonym ryzykiem wtórnych infekcji, hiperglikemią i zaburzeniami elektrolitowymi oraz niepełnosprawnością.

Na podstawie tych ograniczonych danych większość międzynarodowych wytycznych ostrożnie zaleca podawanie deksametazonu w przypadku TBM związanej z HIV, ale wszyscy uznają niedostatek dowodów i potrzebę dodatkowych danych z kontrolowanych badań. Nasze badanie zaspokoi zapotrzebowanie na więcej danych i ma na celu dostarczenie ostatecznych dowodów na stosunek ryzyka do korzyści ze stosowania wspomagającego deksametazonu w leczeniu tej ważnej i bardzo ciężkiej choroby.

Naszym drugorzędnym celem jest zbadanie alternatywnych strategii postępowania w podgrupie pacjentów, u których rozwinie się polekowe uszkodzenie wątroby, które umożliwią bezpieczną kontynuację leczenia ryfampicyną i izoniazydem, gdy tylko będzie to możliwe. Badacze przeprowadzą otwarte, randomizowane porównanie trzech strategii zarządzania w celu wykazania, która strategia skutkuje najmniejszą przerwą w leczeniu R i H. Wszyscy pacjenci włączeni do badania będą kwalifikować się do wzięcia udziału w tym badaniu, z wyjątkiem tych, u których stwierdzono TBM wywołaną przez M. tuberculosis oporną na izoniazyd lub MDR. Zgoda będzie wymagana podczas włączenia, z możliwością włączenia pacjentów do badania głównego, ale nie do „badania dotyczącego strategii uszkodzenia wątroby wywołanego lekami”.

Kwalifikujący się pacjenci zostaną losowo przydzieleni do jednej z trzech strategii:

1. Obserwuj: mierz transaminazy, bilirubinę i INR co 3 dni; nie zmieniaj/odstawiaj leków przeciwgruźliczych, chyba że transaminazy wzrosną do ≥10x normalnego lub bilirubina całkowita wzrośnie >2,0 mg/dl (>34 µmol/L), lub INR >1,5 lub nasilą się objawy zapalenia wątroby (nudności, wymioty, ból brzucha ), w takim przypadku przejdź do Strategii 3.
2. Zatrzymaj sam pirazynamid (Z). Obserwuj, mierz transaminazy, bilirubinę i INR co 3 dni. Jeśli aktywność aminotransferaz nie spadnie poniżej 5x ULN do 5 dnia lub stężenie bilirubiny całkowitej wzrośnie o >2,0 mg/dl (>34 µmol/l) lub INR >1,5 lub objawy zapalenia wątroby nasilają się w dowolnym momencie (nudności, wymioty, ból brzucha) , przejdź do Strategii 3.
3. Obecny standard opieki (aktualne wytyczne USA CDC): natychmiast odstawić ryfampicynę (R), izoniazyd (H) i Z i dodać lewofloksacynę i aminoglikozyd do etambutolu. Uruchom ponownie R (w pełnej dawce), gdy transaminazy będą

Pierwszorzędowym punktem końcowym jest odsetek czasu w ciągu 60 dni po randomizacji, podczas którego nie podano ryfampicyny ani izoniazydu (lub pacjent nie żyje). Na przykład, jeśli RH zostanie przerwane na 18 dni, a uczestnik umrze 48 dni po randomizacji, punkt końcowy wyniesie 50% [(18+(60-48))/60]. Ryfampicyna i izoniazyd są uważane za leki krytyczne we wczesnym leczeniu TBM; niemożność zastosowania tych środków (z powodu oporności bakterii lub nietolerancji pacjenta) wiąże się ze złymi wynikami. Oczekuje się, że zdecydowana większość przerw będzie krótsza niż jeden miesiąc w przypadku strategii 3 (standard opieki), ale ponieważ strategie zarządzania 1 i 2 opóźniają punkt czasowy przerwy, wybrano dłuższy okres odcięcia wynoszący 60 dni.