고혈압 폐경 후 여성의 혈관 기능 장애
2022년 1월 17일 업데이트: Megan M. Wenner, University of Delaware
고혈압이 있는 폐경 후 여성의 Losartan 및 ET-1 중재 수축
이 연구의 목적은 고혈압 폐경 후 여성(PMW) 단독 및 일반적으로 처방되는 안지오텐신 II(ANG II) 길항제와 병용하여 혈관수축제 톤을 매개하는 ET-1의 역할을 조사하는 것입니다.
장기 목표는 PMW에서 고혈압(HTN)에 기여하는 메커니즘을 이해하는 것입니다.
이 연구는 우리의 목표를 달성하기 위한 첫 번째 단계입니다.
연구 개요
상세 설명
심혈관 질환(CVD)은 여성의 주요 사망 원인이며 CVD로 인한 사망률은 같은 연령의 남성에 비해 PMW에서 더 높습니다. PMW는 CVD의 주요 위험 인자인 고혈압 발병 위험이 더 큽니다. 그들은 또한 약물에도 불구하고 조절되지 않거나 내성이 있는 HTN을 가질 가능성이 더 높습니다.
ANG II는 치료 HTN에 대한 일반적인 치료 표적입니다. ANG II 봉쇄는 고혈압 수컷 쥐의 혈압(BP)을 정상화하는 데 매우 효과적이지만 고혈압 폐경 후 암컷 쥐의 혈압은 같은 정도로 감소하지 않습니다. Endothelin-1 (ET-1) 수용체 길항제는 고혈압 폐경 후 암컷 쥐의 혈압을 감소시키지만 수컷에게는 효과가 없습니다. 따라서 특히 폐경 후 암컷 쥐와 가능성 있는 여성의 HTN에 기여하는 메커니즘은 복잡하고 다원적이며 완전히 이해되지 않았습니다.
폐경 후, ANG II와 ET-1의 혈관 수축 효과는 동물 모델에서 증폭됩니다. 이와 같이, 이 두 가지 주요 경로는 PMW에서 HTN의 높은 발병률에 기여할 수 있습니다. ET-1은 ET-A 및 ET-B의 두 가지 수용체 아형에 결합하는 내피 세포에 의해 생성 및 방출되는 강력한 혈관 수축 물질입니다. 두 수용체 모두 혈관 평활근(VSM)에 위치하고 혈관 수축을 매개하는 반면, ET-B 수용체는 내피에도 위치하며 산화질소를 통해 혈관 확장을 매개합니다.
중요한 것은 ET-1의 생성과 ET-A 및 B 수용체의 발현이 에스트라디올 및 ANG II와 같은 호르몬에 의해 조절될 수 있다는 것입니다. Estradiol은 ET-1 생성을 약화시키고 시험관 내에서 ET-B 수용체 메커니즘을 통해 ET-1 매개 혈관 수축을 감소시킵니다. 따라서 폐경 후 에스트라디올의 감소는 ET-1을 통해 혈관수축제 톤을 강화하여 HTN으로 이어질 수 있습니다. ET-1은 또한 ANG II의 혈관 수축 및 고혈압 효과가 ET-1 수용체 차단에 의해 개선되기 때문에 ANG II의 혈관 수축 효과를 강화합니다. 또한 ANG II는 ET-1의 합성을 자극하고 VSM에서 ET-A 및 ET-B 수용체 발현을 상향 조절합니다. ANG II 수용체 길항제인 Losartan은 당뇨병 쥐 모델에서 ET-A 및 ET-B 수용체 발현을 감소시키고 ET-1의 수축 효과를 약화시킵니다. 따라서 ET-1은 PMW에서 HTN에 기여하는 중요한 독립 인자이지만 ANG II와 ET-1을 모두 대상으로 하는 치료제는 상호 작용을 고려할 때 더 큰 효능을 가질 수 있습니다.
연구자들은 미세 투석을 통한 ET-1 수용체 길항제의 관류 동안 피부 순환에서 혈류 반응을 측정함으로써 혈관 기능의 포괄적인 평가를 제안하고, 세포내 단백질 및 내피 세포의 수용체 발현 측정과 정상 혈압 및 고혈압에서 수집된 피부 펀치 생검을 결합합니다. PMW. 조사관의 중심 가설은 고혈압 PMW가 ET-1 발현 증가, 내피 세포에서 ET-B 수용체의 하향 조절 및 VSM에서 ET-A 및 ET-B 수용체 모두의 상향 조절로 인해 더 큰 ET-1 매개 혈관수축제 톤을 갖는다는 것입니다. 증가된 혈관 수축 및 HTN으로 이어집니다. 연구자들은 ANG II가 ET-1, ET-A 및 ET-B 수용체 발현의 증가를 악화시켜 PMW에서 HTN의 과장된 수축에 기여한다고 가정합니다.
연구 유형
중재적
등록 (실제)
8
단계
- 4단계
연락처 및 위치
이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.
연구 장소
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Delaware
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Newark, Delaware, 미국, 19716
- University of Delaware
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참여기준
연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.
자격 기준
공부할 수 있는 나이
50년 (성인, 고령자)
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
예
연구 대상 성별
여성
설명
포함 기준: - 여성.
- > 폐경 후 1년.
- 연령대 50~70세
- ECG를 정상 한계로 유지
- 정상 범위 내의 표준 혈액 화학
- 수축기 혈압: 정상 혈압의 경우 <130mmHg; 고혈압 환자의 경우 >130mmHg.
- 이완기 혈압: 정상 혈압의 경우 < 80mmHg; > 고혈압의 경우 80mmHg.
제외 기준:
- 심혈관 질환의 병력
- 혈전 또는 뇌졸중
- 암
- 당뇨병
- 신장 또는 간 질환
- 비만(BMI>35kg/m2)
- 임신/수유
- 현재 호르몬 요법 사용
- 담배 제품의 현재 사용
- 높은 콜레스테롤
- 항고혈압제의 현재 사용
공부 계획
이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 다른
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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다른: 정상 혈압
정상 혈압 PMW는 혈관 기능을 평가하기 위한 실험 방문을 완료합니다.
모든 여성은 BP 분류를 확인하기 위해 실험 방문 전 24시간 동안 보행용 BP 모니터를 착용합니다.
대혈관 기능은 다음 두 가지 비침습적 기술을 사용하여 평가됩니다. 1. 유동 매개 확장(FMD) 2. 맥파 분석 및 맥파 속도.
ET-1 매개 혈관수축제 긴장도는 ET-A 및 ET-B 수용체 길항제의 미세투석 관류 동안 피부 혈류를 측정함으로써 평가됩니다.
ET-1 생산, ET-A 및 ET-B 수용체 발현은 전주정맥 내피 세포 및 피부 펀치 생검 샘플로부터 평가됩니다.
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FMD는 혈류 증가에 따라 혈관이 확장되는 정도를 평가하여 내피 기능을 측정하는 것입니다.
맥파 분석 및 맥파 속도는 모든 여성의 동맥 경직도와 파동 반사를 평가합니다.
레이저 도플러 유량계는 혈관 기능의 메커니즘을 검사하기 위한 최소 침습 기술로서 피부 미세 투석과 함께 사용됩니다.
ET-B 및 ET-A 수용체 길항제는 피부 혈류를 측정하는 동안 피내 미세 투석 섬유를 통해 관류됩니다.
전주정맥에서 수집한 내피 세포에서 ET-1 생산 및 ET-B 수용체 발현도 평가할 것입니다.
ET-A 및 ET-B 수용체의 단백질 발현을 평가하기 위해 피부 펀치 생검 샘플에서 면역조직화학을 수행할 것입니다.
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실험적: 고혈압
고혈압 여성은 기준선에서 테스트한 다음 14일 동안 밤에 하루에 한 번 Losartan 50mg을 투여합니다.
혈관 기능은 기준선과 losartan 2주 후에 다시 측정됩니다.
모든 여성은 BP 분류를 확인하기 위해 실험 방문 전 24시간 동안 보행용 BP 모니터를 착용합니다.
대혈관 기능은 다음 두 가지 비침습적 기술을 사용하여 평가됩니다. 1. 유동 매개 확장(FMD) 2. 맥파 분석 및 맥파 속도.
ET-1 매개 혈관수축제 긴장도는 ET-A 및 ET-B 수용체 길항제의 미세투석 관류 동안 피부 혈류를 측정함으로써 평가됩니다.
ET-1 생산, ET-A 및 ET-B 수용체 발현은 전주정맥 내피 세포 및 피부 펀치 생검 샘플로부터 평가됩니다.
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ANG II는 ET-1 합성을 증가시키고 ET-A/B 수용체 발현을 변경하여 ET-1 생체이용률에 영향을 미칩니다.
Losartan은 ET-1 생성을 약화시키는 ANG II 수용체 길항제입니다.
고혈압 여성에게 Losartan 50 mg을 1일 14일 동안 투여한다.
FMD는 내피 기능을 측정하는 데 사용됩니다.
맥파 분석 및 맥파 속도는 동맥 경직도와 파동 반사를 평가합니다.
ET-A 및 ET-B 수용체 길항제가 피내 미세투석 섬유를 통해 관류될 때 피부 미세투석을 이용한 레이저 도플러 유량계는 혈관 기능을 검사하는 데 사용됩니다.
전주 정맥에서 채취한 내피 세포에서 ET-1 생산 및 ET-B 수용체 발현을 평가합니다.
피부 펀치 생검 샘플은 ET-A 및 ET-B 수용체의 단백질 발현을 평가하는 데 사용됩니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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ET-1 중재 수축
기간: 각 참가자는 기준선과 2주 후에 평가되었습니다.
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피부 혈류는 2017년 Wenner MM에 의해 이전에 기술된 바와 같이 ET-A 및 ET-B 수용체 길항제의 피부 미세투석 관류 동안 레이저 도플러 유량계를 통해 측정됩니다(참조 목록 참조).
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각 참가자는 기준선과 2주 후에 평가되었습니다.
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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엔도텔린 수용체 A 및 B 발현
기간: 기준선과 2주 후
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ET-A 및 ET-B 수용체는 losartan 투여 전/후 여성의 3mm 피부 펀치 생검에서 얻은 면역세포화학을 사용하여 검사할 것입니다.
이 보조 목표는 등록의 어려움으로 인해 완료되지 않았습니다(이 그룹에서 데이터가 수집되지 않음).
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기준선과 2주 후
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공동 작업자 및 조사자
여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.
수사관
- 수석 연구원: Megan Wenner, Ph.D, University of Delaware
간행물 및 유용한 링크
연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.
일반 간행물
- Go AS, Mozaffarian D, Roger VL, Benjamin EJ, Berry JD, Borden WB, Bravata DM, Dai S, Ford ES, Fox CS, Franco S, Fullerton HJ, Gillespie C, Hailpern SM, Heit JA, Howard VJ, Huffman MD, Kissela BM, Kittner SJ, Lackland DT, Lichtman JH, Lisabeth LD, Magid D, Marcus GM, Marelli A, Matchar DB, McGuire DK, Mohler ER, Moy CS, Mussolino ME, Nichol G, Paynter NP, Schreiner PJ, Sorlie PD, Stein J, Turan TN, Virani SS, Wong ND, Woo D, Turner MB; American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Executive summary: heart disease and stroke statistics--2013 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2013 Jan 1;127(1):143-52. doi: 10.1161/CIR.0b013e318282ab8f. No abstract available.
- Yanagisawa M, Kurihara H, Kimura S, Tomobe Y, Kobayashi M, Mitsui Y, Yazaki Y, Goto K, Masaki T. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells. Nature. 1988 Mar 31;332(6163):411-5. doi: 10.1038/332411a0.
- Haynes WG. Endothelins as regulators of vascular tone in man. Clin Sci (Lond). 1995 May;88(5):509-17. doi: 10.1042/cs0880509.
- Ishikawa K, Ihara M, Noguchi K, Mase T, Mino N, Saeki T, Fukuroda T, Fukami T, Ozaki S, Nagase T, et al. Biochemical and pharmacological profile of a potent and selective endothelin B-receptor antagonist, BQ-788. Proc Natl Acad Sci U S A. 1994 May 24;91(11):4892-6. doi: 10.1073/pnas.91.11.4892.
- Pedersen SH, Nielsen LB, Mortensen A, Nilas L, Ottesen B. Progestins oppose the effects of estradiol on the endothelin-1 receptor type B in coronary arteries from ovariectomized hyperlipidemic rabbits. Menopause. 2008 May-Jun;15(3):503-10. doi: 10.1097/gme.0b013e318156f803.
- Barton M, Meyer MR. Postmenopausal hypertension: mechanisms and therapy. Hypertension. 2009 Jul;54(1):11-8. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.108.120022. Epub 2009 May 26. No abstract available.
- Kim JK, Alley D, Seeman T, Karlamangla A, Crimmins E. Recent changes in cardiovascular risk factors among women and men. J Womens Health (Larchmt). 2006 Jul-Aug;15(6):734-46. doi: 10.1089/jwh.2006.15.734.
- Yanes LL, Romero DG, Iles JW, Iliescu R, Gomez-Sanchez C, Reckelhoff JF. Sexual dimorphism in the renin-angiotensin system in aging spontaneously hypertensive rats. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2006 Aug;291(2):R383-90. doi: 10.1152/ajpregu.00510.2005. Epub 2006 Mar 30.
- Yanes LL, Romero DG, Iliescu R, Zhang H, Davis D, Reckelhoff JF. Postmenopausal hypertension: role of the Renin-Angiotensin system. Hypertension. 2010 Sep;56(3):359-63. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.110.152975. Epub 2010 Aug 2.
- Reckelhoff JF. Gender differences in the regulation of blood pressure. Hypertension. 2001 May;37(5):1199-208. doi: 10.1161/01.hyp.37.5.1199.
- Yanes LL, Reckelhoff JF. Postmenopausal hypertension. Am J Hypertens. 2011 Jul;24(7):740-9. doi: 10.1038/ajh.2011.71. Epub 2011 Apr 21.
- Yanes LL, Romero DG, Cucchiarelli VE, Fortepiani LA, Gomez-Sanchez CE, Santacruz F, Reckelhoff JF. Role of endothelin in mediating postmenopausal hypertension in a rat model. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2005 Jan;288(1):R229-33. doi: 10.1152/ajpregu.00697.2003. Epub 2004 Aug 19.
- Lima R, Yanes LL, Davis DD, Reckelhoff JF. Roles played by 20-HETE, angiotensin II and endothelin in mediating the hypertension in aging female spontaneously hypertensive rats. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2013 Feb;304(3):R248-51. doi: 10.1152/ajpregu.00380.2012. Epub 2012 Dec 5.
- Juan SH, Chen JJ, Chen CH, Lin H, Cheng CF, Liu JC, Hsieh MH, Chen YL, Chao HH, Chen TH, Chan P, Cheng TH. 17beta-estradiol inhibits cyclic strain-induced endothelin-1 gene expression within vascular endothelial cells. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2004 Sep;287(3):H1254-61. doi: 10.1152/ajpheart.00723.2003. Epub 2004 May 6.
- Wenzel RR, Ruthemann J, Bruck H, Schafers RF, Michel MC, Philipp T. Endothelin-A receptor antagonist inhibits angiotensin II and noradrenaline in man. Br J Clin Pharmacol. 2001 Aug;52(2):151-7. doi: 10.1046/j.0306-5251.2001.01422.x.
- Gossl M, Mitchell A, Lerman A, Opazo Saez A, Schafers RF, Erbel R, Philipp T, Wenzel RR. Endothelin-B-receptor-selective antagonist inhibits endothelin-1 induced potentiation on the vasoconstriction to noradrenaline and angiotensin II. J Hypertens. 2004 Oct;22(10):1909-16. doi: 10.1097/00004872-200410000-00013.
- Ballew JR, Fink GD. Role of ET(A) receptors in experimental ANG II-induced hypertension in rats. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2001 Jul;281(1):R150-4. doi: 10.1152/ajpregu.2001.281.1.R150.
- Barton M, Shaw S, d'Uscio LV, Moreau P, Luscher TF. Angiotensin II increases vascular and renal endothelin-1 and functional endothelin converting enzyme activity in vivo: role of ETA receptors for endothelin regulation. Biochem Biophys Res Commun. 1997 Sep 29;238(3):861-5. doi: 10.1006/bbrc.1997.7394.
- Dimitrijevic I, Edvinsson ML, Chen Q, Malmsjo M, Kimblad PO, Edvinsson L. Increased expression of vascular endothelin type B and angiotensin type 1 receptors in patients with ischemic heart disease. BMC Cardiovasc Disord. 2009 Aug 25;9:40. doi: 10.1186/1471-2261-9-40.
- Kanno K, Hirata Y, Tsujino M, Imai T, Shichiri M, Ito H, Marumo F. Up-regulation of ETB receptor subtype mRNA by angiotensin II in rat cardiomyocytes. Biochem Biophys Res Commun. 1993 Aug 16;194(3):1282-7. doi: 10.1006/bbrc.1993.1962.
- Moreau P, d'Uscio LV, Shaw S, Takase H, Barton M, Luscher TF. Angiotensin II increases tissue endothelin and induces vascular hypertrophy: reversal by ET(A)-receptor antagonist. Circulation. 1997 Sep 2;96(5):1593-7. doi: 10.1161/01.cir.96.5.1593.
- Kobayashi T, Nogami T, Taguchi K, Matsumoto T, Kamata K. Diabetic state, high plasma insulin and angiotensin II combine to augment endothelin-1-induced vasoconstriction via ETA receptors and ERK. Br J Pharmacol. 2008 Dec;155(7):974-83. doi: 10.1038/bjp.2008.327. Epub 2008 Aug 18.
- Hong HJ, Chan P, Liu JC, Juan SH, Huang MT, Lin JG, Cheng TH. Angiotensin II induces endothelin-1 gene expression via extracellular signal-regulated kinase pathway in rat aortic smooth muscle cells. Cardiovasc Res. 2004 Jan 1;61(1):159-68. doi: 10.1016/j.cardiores.2003.10.019.
- Kohno M, Horio T, Ikeda M, Yokokawa K, Fukui T, Yasunari K, Kurihara N, Takeda T. Angiotensin II stimulates endothelin-1 secretion in cultured rat mesangial cells. Kidney Int. 1992 Oct;42(4):860-6. doi: 10.1038/ki.1992.361.
- Wenner MM, Sebzda KN, Kuczmarski AV, Pohlig RT, Edwards DG. ETB receptor contribution to vascular dysfunction in postmenopausal women. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2017 Jul 1;313(1):R51-R57. doi: 10.1152/ajpregu.00410.2016. Epub 2017 Apr 24.
연구 기록 날짜
이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
2017년 9월 1일
기본 완료 (실제)
2019년 12월 31일
연구 완료 (실제)
2019년 12월 31일
연구 등록 날짜
최초 제출
2017년 11월 22일
QC 기준을 충족하는 최초 제출
2017년 12월 12일
처음 게시됨 (실제)
2017년 12월 13일
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
2022년 1월 19일
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
2022년 1월 17일
마지막으로 확인됨
2022년 1월 1일
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
아니요
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
예
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
아니
미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품
예
이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .