Disfunción vascular en mujeres posmenopáusicas hipertensas
Constricción mediada por losartán y ET-1 en mujeres posmenopáusicas con presión arterial alta
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La enfermedad cardiovascular (ECV) es la principal causa de muerte en las mujeres, y la mortalidad por ECV es más alta en las PMW en comparación con los hombres de la misma edad. PMW tienen un mayor riesgo de desarrollar HTA, un factor de riesgo importante para las enfermedades cardiovasculares. También es más probable que tengan HTA no controlada o resistente a pesar de la medicación.
La ANG II es una diana terapéutica común para el tratamiento de la HTA. El bloqueo de ANG II es muy eficaz para normalizar la presión arterial (PA) en ratas macho hipertensas, pero no reduce la PA en el mismo grado en ratas hembra posmenopáusicas hipertensas. Los antagonistas del receptor de la endotelina-1 (ET-1) reducen la PA en ratas hembra posmenopáusicas hipertensas, pero no tienen efecto en los machos. Por lo tanto, los mecanismos que contribuyen a la HTA en ratas hembra y probablemente en mujeres, en particular después de la menopausia, son complejos, multifactoriales y no se conocen por completo.
Después de la menopausia, los efectos vasoconstrictores de ANG II y ET-1 se amplifican en modelos animales. Como tal, estas dos vías predominantes pueden contribuir a la alta incidencia de HTN en PMW. ET-1 es un potente vasoconstrictor producido y liberado por las células endoteliales que se une a dos subtipos de receptores, ET-A y ET-B. Mientras que ambos receptores están ubicados en el músculo liso vascular (VSM) y median la vasoconstricción, los receptores ET-B también están ubicados en el endotelio y median la vasodilatación a través del óxido nítrico.
Es importante destacar que la producción de ET-1 y la expresión de los receptores ET-A y B pueden ser moduladas por hormonas como el estradiol y la ANG II. El estradiol atenúa la producción de ET-1 y reduce la vasoconstricción mediada por ET-1 a través de un mecanismo de receptor de ET-B in vitro. Por lo tanto, la disminución de estradiol después de la menopausia puede aumentar el tono vasoconstrictor a través de ET-1 y provocar HTA. ET-1 también potencia los efectos vasoconstrictores de ANG II ya que los efectos vasoconstrictores e hipertensivos de ANG II se mejoran mediante el bloqueo del receptor ET-1. Además, ANG II estimula la síntesis de ET-1 y aumenta la expresión de los receptores ET-A y ET-B en VSM. El antagonista del receptor ANG II Losartan reduce la expresión de los receptores ET-A y ET-B y atenúa los efectos constrictores de ET-1 en un modelo de rata diabética. Por lo tanto, ET-1 es un factor independiente importante que contribuye a la HTA en PMW, pero los agentes terapéuticos dirigidos tanto a ANG II como a ET-1 pueden tener mayor eficacia dadas sus interacciones.
Los investigadores proponen una evaluación integral de la función vascular mediante la medición de las respuestas del flujo sanguíneo en la circulación cutánea durante la perfusión de antagonistas del receptor ET-1 a través de microdiálisis, combinada con medidas de la proteína intracelular y la expresión del receptor de las células endoteliales y biopsias en sacabocados de la piel obtenidas de pacientes normotensos e hipertensos. PMW. La hipótesis central de los investigadores es que los PMW hipertensos tienen un mayor tono vasoconstrictor mediado por ET-1 debido al aumento de la expresión de ET-1, la regulación negativa de los receptores ET-B en las células endoteliales y la regulación positiva de los receptores ET-A y ET-B en VSM lo que conduce a un aumento de la vasoconstricción y la HTA. Los investigadores plantean además la hipótesis de que la ANG II exacerba el aumento de la expresión de los receptores ET-1, ET-A y ET-B, lo que contribuye a la constricción exagerada con HTN en PMW.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 4
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Delaware
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Newark, Delaware, Estados Unidos, 19716
- University of Delaware
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión: - Mujeres.
- > 1 año después de la menopausia.
- Rango de edad 50-70 años
- ECG de reposo en límites normales
- Química sanguínea estándar dentro de los límites normales
- Presión arterial sistólica: <130 mm Hg para normotensos; >130 mm Hg para hipertensos.
- Presión arterial diastólica: < 80 mm Hg para normotensos; > 80 mm Hg para hipertensos.
Criterio de exclusión:
- Historia de enfermedad cardiovascular
- Coágulos de sangre o accidente cerebrovascular
- Cáncer
- Diabetes
- Enfermedad renal o hepática
- Obesidad (IMC>35kg/m2)
- Embarazada/amamantando
- Uso actual de la terapia hormonal
- Consumo actual de productos de tabaco
- Colesterol alto
- Uso actual de medicamentos antihipertensivos
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Otro
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Otro: Normotenso
PMW normotensos completará una visita experimental para evaluar la función vascular.
Todas las mujeres llevarán un monitor de PA ambulatorio durante las 24 horas anteriores a la visita experimental para confirmar la clasificación de PA.
La función de los vasos sanguíneos grandes se evaluará mediante dos técnicas no invasivas: 1. Dilatación mediada por flujo (FMD) 2. Análisis de onda de pulso y velocidad de onda de pulso.
El tono vasoconstrictor mediado por ET-1 se evalúa midiendo el flujo sanguíneo cutáneo durante las perfusiones de microdiálisis del antagonista del receptor ET-A y ET-B.
La producción de ET-1 y la expresión de los receptores de ET-A y ET-B se evalúan a partir de células endoteliales de la vena antecubital y muestras de biopsia con sacabocados de la piel.
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La FMD es una medida de la función endotelial al evaluar el grado en que el vaso se dilata en respuesta al aumento del flujo.
Pulse Wave Analysis y Pulse Wave Velocity evalúan la rigidez arterial y el reflejo de las ondas en todas las mujeres.
La flujometría láser Doppler se utiliza en combinación con la microdiálisis cutánea como técnica mínimamente invasiva para examinar los mecanismos de la función vascular.
Los antagonistas de los receptores ET-B y ET-A se perfundirán a través de fibras de microdiálisis intradérmicas mientras se mide el flujo sanguíneo cutáneo.
También se evaluará la producción de ET-1 y la expresión del receptor de ET-B en células endoteliales recolectadas de una vena antecubital.
Se realizará inmunohistoquímica en muestras de biopsias con sacabocados de la piel para evaluar la expresión de proteínas de los receptores ET-A y ET-B.
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Experimental: Hipertensos
A las mujeres hipertensas se les hará una prueba al inicio del estudio y luego se les administrará Losartan 50 mg una vez al día por la noche durante 14 días.
La función vascular se mide al inicio y nuevamente después de 2 semanas de losartán.
Todas las mujeres llevarán un monitor de PA ambulatorio durante las 24 horas anteriores a las visitas experimentales para confirmar la clasificación de PA.
La función de los vasos sanguíneos grandes se evaluará mediante dos técnicas no invasivas: 1. Dilatación mediada por flujo (FMD) 2. Análisis de onda de pulso y velocidad de onda de pulso.
El tono vasoconstrictor mediado por ET-1 se evalúa midiendo el flujo sanguíneo cutáneo durante las perfusiones de microdiálisis del antagonista del receptor ET-A y ET-B.
La producción de ET-1 y la expresión de los receptores de ET-A y ET-B se evalúan a partir de células endoteliales de la vena antecubital y muestras de biopsia con sacabocados de la piel.
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ANG II aumenta la síntesis de ET-1 y altera la expresión del receptor ET-A/B, lo que afecta la biodisponibilidad de ET-1.
Losartan es un antagonista del receptor ANG II que atenúa la producción de ET-1.
Losartán 50 mg diarios se administra durante 14 días a mujeres hipertensas.
La FMD se utiliza para medir la función endotelial.
El análisis de onda de pulso y la velocidad de onda de pulso evalúan la rigidez arterial y la reflexión de onda.
La flujometría láser Doppler con microdiálisis cutánea se utiliza para examinar la función vascular cuando los antagonistas de los receptores ET-A y ET-B se perfunden a través de fibras de microdiálisis intradérmicas.
Se evaluará la producción de ET-1 y la expresión del receptor de ET-B en células endoteliales recolectadas de una vena antecubital.
Las muestras de biopsias con sacabocados de la piel se utilizarán para evaluar la expresión de proteínas de los receptores ET-A y ET-B.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Constricción mediada por ET-1
Periodo de tiempo: Cada participante fue evaluado al inicio del estudio y 2 semanas después.
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El flujo sanguíneo cutáneo se mide mediante flujometría láser Doppler durante las perfusiones de microdiálisis cutáneas de antagonistas de los receptores ET-A y ET-B, como lo describió previamente Wenner MM en 2017 (consulte la lista de referencias).
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Cada participante fue evaluado al inicio del estudio y 2 semanas después.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Expresión del receptor de endotelina A y B
Periodo de tiempo: Línea de base y 2 semanas después
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Los receptores ET-A y ET-B se examinarán mediante inmunocitoquímica de una biopsia de piel con sacabocados de 3 mm en mujeres antes y después de la administración de losartán.
Este objetivo secundario no se completó debido a la dificultad con la inscripción (no se recopilaron datos en estos grupos).
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Línea de base y 2 semanas después
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Megan Wenner, Ph.D, University of Delaware
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Go AS, Mozaffarian D, Roger VL, Benjamin EJ, Berry JD, Borden WB, Bravata DM, Dai S, Ford ES, Fox CS, Franco S, Fullerton HJ, Gillespie C, Hailpern SM, Heit JA, Howard VJ, Huffman MD, Kissela BM, Kittner SJ, Lackland DT, Lichtman JH, Lisabeth LD, Magid D, Marcus GM, Marelli A, Matchar DB, McGuire DK, Mohler ER, Moy CS, Mussolino ME, Nichol G, Paynter NP, Schreiner PJ, Sorlie PD, Stein J, Turan TN, Virani SS, Wong ND, Woo D, Turner MB; American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Executive summary: heart disease and stroke statistics--2013 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2013 Jan 1;127(1):143-52. doi: 10.1161/CIR.0b013e318282ab8f. No abstract available.
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