Cévní dysfunkce u hypertenzních žen po menopauze

Kardiovaskulární onemocnění (CVD) je hlavní příčinou úmrtí u žen a úmrtnost na KVO je vyšší u PMW ve srovnání s muži stejného věku. PMW jsou vystaveni většímu riziku rozvoje HTN, hlavního rizikového faktoru pro KVO. Je také pravděpodobnější, že budou mít nekontrolovanou nebo rezistentní HTN navzdory medikaci.

ANG II je běžným terapeutickým cílem pro léčbu HTN. Blokáda ANG II je vysoce účinná při normalizaci krevního tlaku (BP) u hypertenzních samců potkanů, ale nesnižuje TK do stejného stupně u hypertenzních samic potkanů ​​po menopauze. Antagonisté receptoru endotelinu-1 (ET-1) snižují TK u hypertenzních samic potkanů ​​po menopauze, ale nemají žádný účinek na samce. Mechanismy přispívající k HTN u samic potkanů ​​a pravděpodobně i u žen, zejména po menopauze, jsou tedy složité, multifaktoriální a nejsou zcela pochopeny.

Po menopauze jsou na zvířecích modelech zesíleny vazokonstrikční účinky ANG II i ET-1. Jako takové mohou tyto dvě převládající dráhy přispívat k vysoké incidenci HTN u PMW. ET-1 je silný vazokonstriktor produkovaný a uvolňovaný endoteliálními buňkami, který se váže na dva podtypy receptorů, ET-A a ET-B. Zatímco oba receptory jsou umístěny na hladkém svalstvu cév (VSM) a zprostředkovávají vazokonstrikci, ET-B receptory jsou také umístěny na endotelu a zprostředkovávají vazodilataci prostřednictvím oxidu dusnatého.

Důležité je, že produkce ET-1 a exprese ET-A a B receptorů může být modulována hormony, jako je estradiol a ANG II. Estradiol zeslabuje produkci ET-1 a snižuje vazokonstrikci zprostředkovanou ET-1 prostřednictvím mechanismu receptoru ET-B in vitro. Pokles estradiolu po menopauze tedy může zvýšit vazokonstrikční tonus prostřednictvím ET-1 a vést k HTN. ET-1 také zesiluje vazokonstrikční účinky ANG II, protože vazokonstrikční a hypertenzní účinky ANG II jsou zmírněny blokádou receptoru ET-1. Navíc ANG II stimuluje syntézu ET-1 a upreguluje expresi receptorů ET-A a ET-B na VSM. Antagonista receptoru ANG II losartan snižuje expresi receptoru ET-A a ET-B a zmírňuje konstrikční účinky ET-1 u modelu diabetických potkanů. Proto je ET-1 důležitým nezávislým faktorem přispívajícím k HTN u PMW, ale terapeutická činidla zacílená na ANG II i ET-1 mohou mít vyšší účinnost vzhledem k jejich interakcím.

Vyšetřovatelé navrhují komplexní hodnocení vaskulární funkce měřením reakcí krevního toku v kožním oběhu během perfuze antagonistů receptoru ET-1 pomocí mikrodialýzy, v kombinaci s měřením intracelulární exprese proteinu a receptoru endoteliálních buněk a biopsií kožní punkce odebraných od normotenzních a hypertenzních PMW. Ústřední hypotézou výzkumníků je, že hypertenzní PMW mají vyšší vazokonstrikční tonus zprostředkovaný ET-1 v důsledku zvýšené exprese ET-1, down-regulace ET-B receptorů na endoteliálních buňkách a up-regulace ET-A i ET-B receptorů na VSM vedoucí ke zvýšené vazokonstrikci a HTN. Výzkumníci dále předpokládají, že ANG II exacerbuje zvýšení exprese ET-1 a ET-A a ET-B receptorů, což přispívá k přehnané konstrikci s HTN u PMW.