Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Vaskulär dysfunktion hos hypertensiva postmenopausala kvinnor

17 januari 2022 uppdaterad av: Megan M. Wenner, University of Delaware

Losartan och ET-1 medierad förträngning hos postmenopausala kvinnor med högt blodtryck

Syftet med denna studie är att undersöka rollen av ET-1 för att mediera vasokonstriktortonus hos hypertensiva postmenopausala kvinnor (PMW) enbart och i kombination med en vanligen ordinerad angiotensin II (ANG II) antagonist. Det långsiktiga målet är att förstå de mekanismer som bidrar till hypertoni (HTN) i PMW. Denna studie är det första steget för att nå vårt mål.

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Kardiovaskulär sjukdom (CVD) är den vanligaste dödsorsaken hos kvinnor, och dödligheten i CVD är högre i PMW jämfört med åldersmatchade män. PMW löper en större risk att utveckla HTN, en stor riskfaktor för hjärt-kärlsjukdom. De är också mer benägna att ha okontrollerad eller resistent HTN trots medicinering.

ANG II är ett vanligt terapeutiskt mål för behandlingen HTN. ANG II-blockad är mycket effektiv för att normalisera blodtrycket (BP) hos hypertensiva hanråttor, men minskar inte blodtrycket i samma grad hos hypertensiva postmenopausala honråttor. Endotelin-1 (ET-1) receptorantagonister minskar blodtrycket hos hypertensiva postmenopausala honråttor, men har ingen effekt på hanar. Således är mekanismerna som bidrar till HTN hos honråttor och troliga kvinnor, särskilt efter klimakteriet, komplexa, multifaktoriella och inte helt förstådda.

Efter klimakteriet förstärks de vasokonstriktoreffekter av både ANG II och ET-1 i djurmodeller. Som sådan kan dessa två dominerande vägar bidra till den höga förekomsten av HTN i PMW. ET-1 är en potent vasokonstriktor som produceras och frisätts av endotelceller som binder till två receptorsubtyper, ET-A och ET-B. Medan båda receptorerna är lokaliserade på vaskulär glatt muskulatur (VSM) och medierar vasokonstriktion, är ET-B-receptorer också lokaliserade på endotelet och medierar vasodilatation via kväveoxid.

Viktigt är att produktionen av ET-1 och uttryck av ET-A- och B-receptorer kan moduleras av hormoner såsom östradiol och ANG II. Estradiol dämpar ET-1-produktionen och minskar ET-1-medierad vasokonstriktion via en ET-B-receptormekanism in vitro. Således kan minskning av östradiol efter klimakteriet förstärka vasokonstriktortonen via ET-1 och leda till HTN. ET-1 förstärker också de kärlsammandragande effekterna av ANG II eftersom de kärlsammandragande och hypertensiva effekterna av ANG II förbättras av ET-1-receptorblockad. Dessutom stimulerar ANG II syntesen av ET-1 och uppreglerar ET-A- och ET-B-receptoruttryck på VSM. ANG II-receptorantagonisten Losartan minskar ET-A- och ET-B-receptoruttryck och dämpar sammandragningseffekterna av ET-1 i en modell för diabetisk råtta. Därför är ET-1 en viktig oberoende faktor som bidrar till HTN i PMW, men terapeutiska medel som är inriktade på både ANG II och ET-1 kan ha större effekt med tanke på deras interaktioner.

Utredarna föreslår en omfattande bedömning av vaskulär funktion genom att mäta blodflödessvar i den kutana cirkulationen under perfusion av ET-1-receptorantagonister via mikrodialys, kombinerat med mått på intracellulärt protein och receptoruttryck av endotelceller och hudpunchbiopsier insamlade från normotensiva och hypertensiva. PMW. Utredarnas centrala hypotes är att hypertensiva PMW har högre ET-1-medierad vasokonstriktorton på grund av ökat ET-1-uttryck, nedreglering av ET-B-receptorer på endotelceller och uppreglering av både ET-A- och ET-B-receptorer på VSM leder till ökad vasokonstriktion och HTN. Utredare antar vidare att ANG II förvärrar ökningen av ET-1, och ET-A- och ET-B-receptoruttryck bidrar till överdriven sammandragning med HTN i PMW.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

8

Fas

  • Fas 4

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Förenta staterna
    • Delaware
      • Newark, Delaware, Förenta staterna, 19716
        • University of Delaware

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

50 år till 70 år (Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Ja

Kön som är behöriga för studier

Kvinna

Beskrivning

Inklusionskriterier: - Kvinnor.

  • > 1 år efter klimakteriet.
  • Åldersintervall 50-70 år
  • Vilo-EKG i normala gränser
  • Standard blodkemi inom normala gränser
  • Systoliskt blodtryck: <130 mm Hg för normotensiva; >130 mm Hg för hypertoni.
  • Diastoliskt blodtryck: < 80 mm Hg för normotensiva; > 80 mm Hg för hypertoni.

Exklusions kriterier:

  • Historik av hjärt-kärlsjukdom
  • Blodproppar eller stroke
  • Cancer
  • Diabetes
  • Njur- eller leversjukdom
  • Fetma (BMI>35 kg/m2)
  • Gravid/amning
  • Nuvarande användning av hormonbehandling
  • Nuvarande användning av tobaksvaror
  • Högt kolesterol
  • Nuvarande användning av antihypertensiva mediciner

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Övrig
  • Tilldelning: Icke-randomiserad
  • Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Övrig: Normotensiv
Normotensive PMW kommer att genomföra ett experimentellt besök för att bedöma vaskulär funktion. Alla kvinnor kommer att bära en ambulerande BP-monitor under de 24 timmarna före det experimentella besöket för att bekräfta BP-klassificeringen. Stora blodkärls funktion kommer att bedömas med två icke-invasiva tekniker: 1. Flödesmedierad utvidgning (FMD) 2. Pulsvågsanalys och pulsvågshastighet. ET-1-medierad vasokonstriktorton bedöms genom att mäta det kutana blodflödet under mikrodialysperfusioner av ET-A- och ET-B-receptorantagonister. ET-1-produktion, ET-A- och ET-B-receptoruttryck utvärderas från antecubital venendotelceller och hudpunch-biopsiprover.
Övrig: Normotensiv
FMD är ett mått på endotelfunktionen genom att bedöma i vilken grad kärlet vidgas som svar på ökat flöde. Pulsvågsanalys och Pulse Wave Velocity bedömer artärstelhet och vågreflektion hos alla kvinnor. Laser-dopplerflödesmetri används i kombination med kutan mikrodialys som en minimalt invasiv teknik för att undersöka mekanismer för vaskulär funktion. ET-B- och ET-A-receptorantagonister kommer att perfunderas via intradermala mikrodialysfibrer samtidigt som kutant blodflöde mäts. ET-1-produktion och ET-B-receptoruttryck i endotelceller insamlade från en antecubital ven kommer också att bedömas. Immunhistokemi kommer att utföras på hudpunch-biopsiprover för att bedöma proteinuttryck av ET-A- och ET-B-receptorer.
Experimentell: Hypertensiva
Kvinnor med högt blodtryck kommer att testas vid baslinjen och sedan administreras Losartan 50 mg en gång om dagen på natten i 14 dagar. Vaskulär funktion mäts vid baslinjen och igen efter 2 veckor med losartan. Alla kvinnor kommer att bära en ambulerande BP-monitor under de 24 timmarna före experimentbesöken för att bekräfta BP-klassificeringen. Stora blodkärls funktion kommer att bedömas med två icke-invasiva tekniker: 1. Flödesmedierad utvidgning (FMD) 2. Pulsvågsanalys och pulsvågshastighet. ET-1-medierad vasokonstriktorton bedöms genom att mäta det kutana blodflödet under mikrodialysperfusioner av ET-A- och ET-B-receptorantagonister. ET-1-produktion, ET-A- och ET-B-receptoruttryck utvärderas från antecubital venendotelceller och hudpunch-biopsiprover.
Läkemedel: Hypertensiva
ANG II ökar syntesen av ET-1 och förändrar ET-A/B-receptoruttryck, vilket påverkar ET-1-biotillgängligheten. Losartan är en ANG II-receptorantagonist som dämpar ET-1-produktionen. Losartan 50 mg dagligen ges i 14 dagar till hypertoni kvinnor. FMD används för att mäta endotelfunktionen. Pulsvågsanalys och pulsvågshastighet bedömer artärstyvhet och vågreflektion. Laserdopplerflödesmetri med kutan mikrodialys används för att undersöka vaskulär funktion när ET-A- och ET-B-receptorantagonister perfunderas via intradermala mikrodialysfibrer. ET-1-produktion och ET-B-receptoruttryck i endotelceller insamlade från en antecubital ven kommer att bedömas. Hudstämpelbiopsiprover kommer att användas för att bedöma proteinuttryck av ET-A- och ET-B-receptorer.

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
ET-1 förmedlad förträngning
Tidsram: Varje deltagare utvärderades vid baslinjen och 2 veckor senare.
Kutant blodflöde mäts via laserdopplerflödesmetri under kutan mikrodialysperfusioner av ET-A- och ET-B-receptorantagonister som tidigare beskrivits av Wenner MM 2017 (se referenslista).
Varje deltagare utvärderades vid baslinjen och 2 veckor senare.

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Endotelinreceptor A och B uttryck
Tidsram: Baslinje och 2 veckor senare
ET-A- och ET-B-receptorer kommer att undersökas med hjälp av immuncytokemi från 3 mm hudpunchbiopsi hos kvinnor före/efter administrering av losartan. Detta sekundära mål var inte komplett på grund av svårigheter med inskrivningen (inga data samlades in i dessa grupper).
Baslinje och 2 veckor senare

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

University of Delaware

Samarbetspartners

National Institutes of Health (NIH)

Utredare

  • Huvudutredare: Megan Wenner, Ph.D, University of Delaware

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Allmänna publikationer

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Faktisk)

1 september 2017

Primärt slutförande (Faktisk)

31 december 2019

Avslutad studie (Faktisk)

31 december 2019

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

22 november 2017

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

12 december 2017

Första postat (Faktisk)

13 december 2017

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

19 januari 2022

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

17 januari 2022

Senast verifierad

1 januari 2022

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • 1009297

Plan för individuella deltagardata (IPD)

Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?

NEJ

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt

Ja

Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt

Nej

produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.

Ja

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera