Disfunção Vascular em Mulheres Hipertensas na Pós-Menopausa

A doença cardiovascular (DCV) é a principal causa de morte em mulheres, e a mortalidade por DCV é maior em PMW em comparação com homens da mesma idade. PMW correm maior risco de desenvolver hipertensão, um importante fator de risco para DCV. Eles também são mais propensos a ter hipertensão descontrolada ou resistente, apesar da medicação.

A ANG II é um alvo terapêutico comum para o tratamento da hipertensão. O bloqueio de ANG II é altamente eficaz na normalização da pressão arterial (PA) em ratos machos hipertensos, mas não reduz a PA no mesmo grau em ratos fêmeas pós-menopáusicas hipertensas. Os antagonistas dos receptores da endotelina-1 (ET-1) reduzem a PA em ratas pós-menopáusicas hipertensas, mas não têm efeito nos machos. Assim, os mecanismos que contribuem para a hipertensão em ratas e prováveis ​​mulheres, particularmente após a menopausa, são complexos, multifatoriais e não completamente compreendidos.

Após a menopausa, os efeitos vasoconstritores de ANG II e ET-1 são amplificados em modelos animais. Assim, essas duas vias predominantes podem contribuir para a alta incidência de hipertensão em PMW. A ET-1 é um potente vasoconstritor produzido e liberado pelas células endoteliais que se liga a dois subtipos de receptores, ET-A e ET-B. Enquanto ambos os receptores estão localizados no músculo liso vascular (VSM) e medeiam a vasoconstrição, os receptores ET-B também estão localizados no endotélio e medeiam a vasodilatação via óxido nítrico.

É importante ressaltar que a produção de ET-1 e a expressão dos receptores ET-A e B podem ser moduladas por hormônios como estradiol e ANG II. O estradiol atenua a produção de ET-1 e reduz a vasoconstrição mediada por ET-1 por meio de um mecanismo do receptor ET-B in vitro. Assim, o declínio do estradiol após a menopausa pode aumentar o tônus ​​vasoconstritor via ET-1 e levar à hipertensão. ET-1 também potencializa os efeitos vasoconstritores de ANG II, uma vez que os efeitos vasoconstritores e hipertensivos de ANG II são melhorados pelo bloqueio do receptor ET-1. Além disso, ANG II estimula a síntese de ET-1 e regula positivamente a expressão dos receptores ET-A e ET-B no VSM. O antagonista do receptor ANG II Losartan reduz a expressão dos receptores ET-A e ET-B e atenua os efeitos constritores de ET-1 em um modelo de rato diabético. Portanto, ET-1 é um importante fator independente que contribui para hipertensão em PMW, mas agentes terapêuticos direcionados tanto para ANG II quanto para ET-1 podem ter maior eficácia devido às suas interações.

Os pesquisadores propõem uma avaliação abrangente da função vascular medindo as respostas do fluxo sanguíneo na circulação cutânea durante a perfusão de antagonistas do receptor ET-1 via microdiálise, combinada com medidas de proteína intracelular e expressão do receptor de células endoteliais e biópsias de pele coletadas de normotensos e hipertensos PMW. A hipótese central dos investigadores é que PMW hipertensos têm maior tônus ​​vasoconstritor mediado por ET-1 devido ao aumento da expressão de ET-1, regulação negativa dos receptores ET-B nas células endoteliais e regulação positiva dos receptores ET-A e ET-B no VSM levando a aumento da vasoconstrição e hipertensão. Os investigadores levantam ainda a hipótese de que o ANG II exacerba o aumento da expressão dos receptores ET-1 e ET-A e ET-B, contribuindo para a constrição exagerada com hipertensão em PMW.