Vaskuläre Dysfunktion bei hypertensiven postmenopausalen Frauen

Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) sind die häufigste Todesursache bei Frauen, und die Sterblichkeit aufgrund von CVD ist bei PMW höher als bei gleichaltrigen Männern. PMW haben ein höheres Risiko für die Entwicklung von HTN, einem Hauptrisikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen. Es ist auch wahrscheinlicher, dass sie trotz Medikation unkontrollierte oder resistente HTN haben.

ANG II ist ein übliches therapeutisches Ziel für die Behandlung von HTN. Die ANG-II-Blockade ist bei der Normalisierung des Blutdrucks (BP) bei hypertensiven männlichen Ratten hochwirksam, senkt jedoch den BP bei hypertensiven postmenopausalen weiblichen Ratten nicht im gleichen Maße. Endothelin-1 (ET-1)-Rezeptorantagonisten senken den Blutdruck bei hypertensiven postmenopausalen weiblichen Ratten, haben aber keine Wirkung auf männliche Ratten. Daher sind die Mechanismen, die zu HTN bei weiblichen Ratten und wahrscheinlich Frauen beitragen, insbesondere nach der Menopause, komplex, multifaktoriell und nicht vollständig verstanden.

Nach der Menopause werden die vasokonstriktorischen Wirkungen sowohl von ANG II als auch von ET-1 in Tiermodellen verstärkt. Somit können diese beiden vorherrschenden Signalwege zur hohen Inzidenz von HTN bei PMW beitragen. ET-1 ist ein potenter Vasokonstriktor, der von Endothelzellen produziert und freigesetzt wird und an zwei Rezeptorsubtypen, ET-A und ET-B, bindet. Während sich beide Rezeptoren auf der glatten Gefäßmuskulatur (VSM) befinden und eine Vasokonstriktion vermitteln, befinden sich ET-B-Rezeptoren auch auf dem Endothel und vermitteln eine Vasodilatation über Stickstoffmonoxid.

Wichtig ist, dass die Produktion von ET-1 und die Expression von ET-A- und -B-Rezeptoren durch Hormone wie Östradiol und ANG II moduliert werden können. Estradiol dämpft die ET-1-Produktion und reduziert die ET-1-vermittelte Vasokonstriktion über einen ET-B-Rezeptormechanismus in vitro. Somit kann eine Abnahme des Estradiols nach der Menopause den Vasokonstriktortonus über ET-1 verstärken und zu HTN führen. ET-1 potenziert auch die vasokonstriktorischen Wirkungen von ANG II, da die vasokonstriktorischen und hypertensiven Wirkungen von ANG II durch die ET-1-Rezeptorblockade verbessert werden. Zusätzlich stimuliert ANG II die Synthese von ET-1 und reguliert die ET-A- und ET-B-Rezeptorexpression auf VSM hoch. Der ANG-II-Rezeptorantagonist Losartan reduziert die ET-A- und ET-B-Rezeptorexpression und schwächt die Constrictor-Effekte von ET-1 in einem diabetischen Rattenmodell ab. Daher ist ET-1 ein wichtiger unabhängiger Faktor, der zu HTN bei PMW beiträgt, aber Therapeutika, die sowohl auf ANG II als auch auf ET-1 abzielen, können angesichts ihrer Wechselwirkungen eine größere Wirksamkeit haben.

Die Forscher schlagen eine umfassende Bewertung der Gefäßfunktion vor, indem sie die Blutflussreaktionen im Hautkreislauf während der Perfusion von ET-1-Rezeptorantagonisten mittels Mikrodialyse messen, kombiniert mit Messungen der intrazellulären Protein- und Rezeptorexpression von Endothelzellen und Hautstanzbiopsien, die von Patienten mit normalem und hohem Blutdruck entnommen wurden PMW. Die zentrale Hypothese der Forscher ist, dass hypertensive PMW einen stärkeren ET-1-vermittelten Vasokonstriktortonus aufgrund einer erhöhten ET-1-Expression, einer Herunterregulierung von ET-B-Rezeptoren auf Endothelzellen und einer Hochregulierung von sowohl ET-A- als auch ET-B-Rezeptoren auf VSM aufweisen was zu erhöhter Vasokonstriktion und HTN führt. Die Forscher vermuten ferner, dass ANG II den Anstieg der ET-1- und ET-A- und ET-B-Rezeptorexpression verschlimmert, was zu einer übertriebenen Konstriktion mit HTN bei PMW beiträgt.