Vasculaire disfunctie bij hypertensieve postmenopauzale vrouwen

Hart- en vaatziekten (CVD) zijn de belangrijkste doodsoorzaak bij vrouwen en de mortaliteit door HVZ is hoger bij PMW dan bij mannen van dezelfde leeftijd. PMW lopen een groter risico om HTN te ontwikkelen, een belangrijke risicofactor voor HVZ. Ze hebben ook meer kans op ongecontroleerde of resistente HTN ondanks medicatie.

ANG II is een algemeen therapeutisch doel voor de behandeling van HTN. ANG II-blokkade is zeer effectief bij het normaliseren van de bloeddruk (BP) bij hypertensieve mannelijke ratten, maar verlaagt de bloeddruk niet in dezelfde mate bij hypertensieve postmenopauzale vrouwelijke ratten. Endotheline-1 (ET-1)-receptorantagonisten verlagen de bloeddruk bij hypertensieve postmenopauzale vrouwelijke ratten, maar hebben geen effect op mannetjes. Dus de mechanismen die bijdragen aan HTN bij vrouwelijke ratten en waarschijnlijke vrouwen, vooral na de menopauze, zijn complex, multifactorieel en niet volledig begrepen.

Na de menopauze worden de vasoconstrictieve effecten van zowel ANG II als ET-1 versterkt in diermodellen. Als zodanig kunnen deze twee overheersende routes bijdragen aan de hoge incidentie van HTN in PMW. ET-1 is een krachtige vasoconstrictor die wordt geproduceerd en vrijgegeven door endotheelcellen die zich bindt aan twee receptorsubtypen, ET-A en ET-B. Hoewel beide receptoren zich op vasculaire gladde spieren (VSM) bevinden en vasoconstrictie mediëren, bevinden ET-B-receptoren zich ook op het endotheel en mediëren ze vasodilatatie via stikstofmonoxide.

Belangrijk is dat de productie van ET-1 en expressie van ET-A- en B-receptoren kan worden gemoduleerd door hormonen zoals oestradiol en ANG II. Estradiol verzwakt de productie van ET-1 en vermindert de door ET-1 gemedieerde vasoconstrictie via een ET-B-receptormechanisme in vitro. Aldus kan een afname van oestradiol na de menopauze de vasoconstrictieve tonus versterken via ET-1 en leiden tot HTN. ET-1 versterkt ook de vasoconstrictieve effecten van ANG II, aangezien de vasoconstrictieve en hypertensieve effecten van ANG II worden verbeterd door ET-1-receptorblokkade. Bovendien stimuleert ANG II de synthese van ET-1 en reguleert het de expressie van ET-A- en ET-B-receptoren op VSM. De ANG II-receptorantagonist Losartan vermindert de expressie van de ET-A- en ET-B-receptor en verzwakt de constrictoreffecten van ET-1 in een diabetisch rattenmodel. Daarom is ET-1 een belangrijke onafhankelijke factor die bijdraagt ​​aan HTN in PMW, maar therapeutische middelen die zich richten op zowel ANG II als ET-1 kunnen een grotere werkzaamheid hebben gezien hun interacties.

De onderzoekers stellen een uitgebreide beoordeling van de vasculaire functie voor door de bloedstroomreacties in de huidcirculatie te meten tijdens perfusie van ET-1-receptorantagonisten via microdialyse, gecombineerd met metingen van intracellulaire eiwit- en receptorexpressie van endotheelcellen en huidponsbiopten verzameld uit normotensieve en hypertensieve PMW. De centrale hypothese van de onderzoekers is dat hypertensieve PMW een grotere ET-1-gemedieerde vasoconstrictieve tonus hebben als gevolg van verhoogde ET-1-expressie, neerwaartse regulatie van ET-B-receptoren op endotheelcellen en opwaartse regulatie van zowel ET-A- als ET-B-receptoren op VSM leidend tot verhoogde vasoconstrictie en HTN. Onderzoekers veronderstellen verder dat ANG II de toename van ET-1 en ET-A- en ET-B-receptorexpressie verergert, wat bijdraagt ​​​​aan overdreven vernauwing met HTN in PMW.