Disfunzione vascolare nelle donne in postmenopausa ipertese

Le malattie cardiovascolari (CVD) sono la principale causa di morte nelle donne e la mortalità per CVD è più alta nelle PMW rispetto agli uomini della stessa età. PMW sono a maggior rischio di sviluppare HTN, un importante fattore di rischio per CVD. È anche più probabile che abbiano HTN incontrollato o resistente nonostante i farmaci.

ANG II è un obiettivo terapeutico comune per il trattamento HTN. Il blocco ANG II è altamente efficace nel normalizzare la pressione arteriosa (PA) nei ratti maschi ipertesi, ma non riduce la pressione arteriosa nella stessa misura nei ratti femmine ipertesi in post-menopausa. Gli antagonisti del recettore dell'endotelina-1 (ET-1) riducono la pressione arteriosa nei ratti femmina ipertesi in postmenopausa, ma non hanno alcun effetto sui maschi. Pertanto i meccanismi che contribuiscono all'HTN nelle femmine di ratto e probabilmente nelle donne, in particolare dopo la menopausa, sono complessi, multifattoriali e non completamente compresi.

Dopo la menopausa, gli effetti vasocostrittori sia di ANG II che di ET-1 sono amplificati nei modelli animali. Pertanto, questi due percorsi predominanti possono contribuire all'elevata incidenza di HTN nel PMW. ET-1 è un potente vasocostrittore prodotto e rilasciato dalle cellule endoteliali che si lega a due sottotipi di recettori, ET-A e ET-B. Mentre entrambi i recettori si trovano sulla muscolatura liscia vascolare (VSM) e mediano la vasocostrizione, i recettori ET-B si trovano anche sull'endotelio e mediano la vasodilatazione tramite l'ossido nitrico.

È importante sottolineare che la produzione di ET-1 e l'espressione dei recettori ET-A e B possono essere modulate da ormoni come l'estradiolo e l'ANG II. L'estradiolo attenua la produzione di ET-1 e riduce la vasocostrizione mediata da ET-1 attraverso un meccanismo del recettore ET-B in vitro. Pertanto, il declino dell'estradiolo dopo la menopausa può aumentare il tono vasocostrittore tramite ET-1 e portare a HTN. ET-1 potenzia anche gli effetti vasocostrittori di ANG II poiché gli effetti vasocostrittori e ipertensivi di ANG II sono migliorati dal blocco del recettore ET-1. Inoltre, ANG II stimola la sintesi di ET-1 e sovraregola l'espressione dei recettori ET-A ed ET-B su VSM. L'antagonista del recettore ANG II Losartan riduce l'espressione del recettore ET-A e ET-B e attenua gli effetti costrittori di ET-1 in un modello di ratto diabetico. Pertanto, ET-1 è un importante fattore indipendente che contribuisce all'HTN nel PMW, ma gli agenti terapeutici che prendono di mira sia ANG II che ET-1 possono avere una maggiore efficacia date le loro interazioni.

I ricercatori propongono una valutazione completa della funzione vascolare misurando le risposte del flusso sanguigno nella circolazione cutanea durante la perfusione degli antagonisti del recettore ET-1 tramite microdialisi, combinata con misure della proteina intracellulare e dell'espressione del recettore delle cellule endoteliali e biopsie cutanee raccolte da normotesi e ipertesi PMW. L'ipotesi centrale degli investigatori è che il PMW iperteso abbia un tono vasocostrittore mediato da ET-1 maggiore a causa dell'aumento dell'espressione di ET-1, della down-regulation dei recettori ET-B sulle cellule endoteliali e dell'up-regulation dei recettori ET-A e ET-B su VSM portando ad un aumento della vasocostrizione e dell'HTN. Gli investigatori ipotizzano inoltre che l'ANG II esacerbi l'aumento dell'espressione dei recettori ET-1 e ET-A e ET-B contribuendo alla costrizione esagerata con HTN nel PMW.