Verisuonten toimintahäiriö hypertensiivisillä postmenopausaalisilla naisilla

Sydän- ja verisuonisairaus (CVD) on naisten yleisin kuolinsyy, ja sydän- ja verisuonitautikuolleisuus on korkeampi PMW:ssä verrattuna samanikäisiin miehiin. PMW:llä on suurempi riski saada HTN, joka on tärkeä sydän- ja verisuonitautien riskitekijä. Heillä on myös todennäköisemmin hallitsematon tai resistentti HTN lääkityksestä huolimatta.

ANG II on yleinen terapeuttinen kohde HTN:n hoidossa. ANG II -salpaus on erittäin tehokas verenpaineen (BP) normalisoinnissa hypertensiivisillä urosrotilla, mutta se ei alenna verenpainetta samassa määrin hypertensiivisillä postmenopausaalisilla naarasrotilla. Endoteliini-1 (ET-1) -reseptorin antagonistit alentavat verenpainetta verenpainetautilla postmenopausaalisilla naarasrotilla, mutta niillä ei ole vaikutusta urosiin. Siten mekanismit, jotka vaikuttavat HTN:ään naarasrotilla ja todennäköisillä naisilla, erityisesti vaihdevuosien jälkeen, ovat monimutkaisia, monitekijäisiä eikä täysin ymmärretty.

Vaihdevuosien jälkeen sekä ANG II:n että ET-1:n vasokonstriktorivaikutukset vahvistuvat eläinmalleissa. Sellaisenaan nämä kaksi vallitsevaa reittiä voivat myötävaikuttaa HTN:n korkeaan esiintymiseen PMW:ssä. ET-1 on endoteelisolujen tuottama ja vapauttama voimakas verisuonia supistava aine, joka sitoutuu kahteen reseptorin alatyyppiin, ET-A:han ja ET-B:hen. Vaikka molemmat reseptorit sijaitsevat verisuonten sileässä lihaksessa (VSM) ja välittävät vasokonstriktiota, ET-B-reseptorit sijaitsevat myös endoteelissä ja välittävät vasodilataatiota typpioksidin kautta.

Tärkeää on, että ET-1:n tuotantoa ja ET-A- ja B-reseptorien ilmentymistä voidaan moduloida hormoneilla, kuten estradioli ja ANG II. Estradioli heikentää ET-1:n tuotantoa ja vähentää ET-1-välitteistä vasokonstriktiota ET-B-reseptorimekanismin kautta in vitro. Siten estradiolin lasku vaihdevuosien jälkeen voi lisätä verisuonia supistavaa sävyä ET-1:n kautta ja johtaa HTN:ään. ET-1 voimistaa myös ANG II:n verisuonia supistavia vaikutuksia, koska ET-1-reseptorin salpaus parantaa ANG II:n verisuonia supistavia ja verenpainetta alentavia vaikutuksia. Lisäksi ANG II stimuloi ET-1:n synteesiä ja lisää ET-A- ja ET-B-reseptorin ilmentymistä VSM:ssä. ANG II -reseptorin antagonisti losartaani vähentää ET-A- ja ET-B-reseptorin ilmentymistä ja heikentää ET-1:n supistavia vaikutuksia diabeettisessa rottamallissa. Siksi ET-1 on tärkeä itsenäinen tekijä, joka edistää HTN:ää PMW:ssä, mutta terapeuttisilla aineilla, jotka kohdistuvat sekä ANG II:een että ET-1:een, voi olla suurempi teho, kun otetaan huomioon niiden vuorovaikutukset.

Tutkijat ehdottavat kattavaa verisuonten toiminnan arviointia mittaamalla verenvirtausvasteita ihon verenkierrossa ET-1-reseptoriantagonistien perfuusion aikana mikrodialyysin avulla, yhdistettynä endoteelisolujen solunsisäisen proteiinin ja reseptorin ilmentymisen mittauksiin sekä normaali- ja verenpainepotilailta kerättyihin ihonlävistysbiopsioihin. PMW. Tutkijoiden keskeinen hypoteesi on, että hypertensiivisellä PMW:llä on suurempi ET-1-välitteinen verisuonia supistava sävy johtuen lisääntyneestä ET-1-ekspressiosta, ET-B-reseptorien vähenemisestä endoteelisoluissa ja sekä ET-A- että ET-B-reseptorien lisääntymisestä VSM:ssä. mikä johtaa lisääntyneeseen vasokonstriktioon ja HTN:ään. Tutkijat olettavat lisäksi, että ANG II pahentaa ET-1:n sekä ET-A- ja ET-B-reseptorin ilmentymisen lisääntymistä, mikä myötävaikuttaa HTN:n liialliseen supistumiseen PMW:ssä.