Vaskulær dysfunktion hos hypertensive postmenopausale kvinder

Kardiovaskulær sygdom (CVD) er den hyppigste dødsårsag hos kvinder, og dødeligheden fra CVD er højere i PMW sammenlignet med aldersmatchede mænd. PMW har en større risiko for at udvikle HTN, en væsentlig risikofaktor for CVD. De er også mere tilbøjelige til at have ukontrolleret eller resistent HTN trods medicin.

ANG II er et almindeligt terapeutisk mål for behandlingen HTN. ANG II blokade er yderst effektiv til at normalisere blodtryk (BP) hos hypertensive hanrotter, men reducerer ikke BP i samme grad hos hypertensive postmenopausale hunrotter. Endothelin-1 (ET-1) receptorantagonister reducerer BP hos hypertensive postmenopausale hunrotter, men har ingen effekt på hanner. Således er mekanismerne, der bidrager til HTN hos hunrotter og sandsynlige kvinder, især efter overgangsalderen, komplekse, multifaktorielle og ikke fuldstændigt forståede.

Efter overgangsalderen forstærkes de vasokonstriktoreffekter af både ANG II og ET-1 i dyremodeller. Som sådan kan disse to dominerende veje bidrage til den høje forekomst af HTN i PMW. ET-1 er en potent vasokonstriktor produceret og frigivet af endotelceller, der binder til to receptorundertyper, ET-A og ET-B. Mens begge receptorer er placeret på vaskulær glat muskulatur (VSM) og medierer vasokonstriktion, er ET-B-receptorer også placeret på endotelet og medierer vasodilatation via nitrogenoxid.

Det er vigtigt, at produktionen af ​​ET-1 og ekspression af ET-A- og B-receptorer kan moduleres af hormoner såsom østradiol og ANG II. Østradiol dæmper ET-1-produktion og reducerer ET-1-medieret vasokonstriktion via en ET-B-receptormekanisme in vitro. Fald i østradiol efter overgangsalderen kan således øge vasokonstriktortonus via ET-1 og føre til HTN. ET-1 forstærker også de vasokonstriktoreffekter af ANG II, da de vasokonstriktor- og hypertensive virkninger af ANG II forbedres af ET-1-receptorblokade. Derudover stimulerer ANG II syntesen af ​​ET-1 og opregulerer ET-A- og ET-B-receptorekspression på VSM. ANG II-receptorantagonisten Losartan reducerer ET-A- og ET-B-receptorekspression og dæmper ET-1's forsnævringseffekt i en diabetisk rottemodel. Derfor er ET-1 en vigtig uafhængig faktor, der bidrager til HTN i PMW, men terapeutiske midler rettet mod både ANG II og ET-1 kan have større effektivitet i betragtning af deres interaktioner.

Forskerne foreslår en omfattende vurdering af vaskulær funktion ved at måle blodgennemstrømningsresponser i det kutane kredsløb under perfusion af ET-1-receptorantagonister via mikrodialyse, kombineret med målinger af intracellulært protein og receptorekspression af endotelceller og hudpunch-biopsier indsamlet fra normotensive og hypertensive. PMW. Forskerens centrale hypotese er, at hypertensive PMW har større ET-1-medieret vasokonstriktortone på grund af øget ET-1-ekspression, nedregulering af ET-B-receptorer på endotelceller og opregulering af både ET-A- og ET-B-receptorer på VSM fører til øget vasokonstriktion og HTN. Efterforskere antager yderligere, at ANG II forværrer stigningen i ET-1, og ET-A- og ET-B-receptorekspression, der bidrager til overdreven forsnævring med HTN i PMW.