Vaskulær dysfunksjon hos hypertensive postmenopausale kvinner

Kardiovaskulær sykdom (CVD) er den ledende dødsårsaken hos kvinner, og dødeligheten fra CVD er høyere i PMW sammenlignet med aldersmatchede menn. PMW har en større risiko for å utvikle HTN, en stor risikofaktor for CVD. De er også mer sannsynlig å ha ukontrollert eller resistent HTN til tross for medisinering.

ANG II er et vanlig terapeutisk mål for behandlingen HTN. ANG II-blokkering er svært effektiv for å normalisere blodtrykket (BP) hos hypertensive hannrotter, men reduserer ikke blodtrykket i samme grad hos hypertensive postmenopausale hunnrotter. Endothelin-1 (ET-1) reseptorantagonister reduserer BP hos hypertensive postmenopausale hunnrotter, men har ingen effekt på hanner. Dermed er mekanismene som bidrar til HTN hos hunnrotter og sannsynlige kvinner, spesielt etter overgangsalderen, komplekse, multifaktorielle og ikke fullstendig forstått.

Etter overgangsalderen forsterkes de vasokonstriktoreffekter av både ANG II og ET-1 i dyremodeller. Som sådan kan disse to dominerende banene bidra til den høye forekomsten av HTN i PMW. ET-1 er en potent vasokonstriktor produsert og frigjort av endotelceller som binder seg til to reseptorsubtyper, ET-A og ET-B. Mens begge reseptorene er lokalisert på vaskulær glatt muskel (VSM) og medierer vasokonstriksjon, er ET-B-reseptorer også lokalisert på endotelet og medierer vasodilatasjon via nitrogenoksid.

Det er viktig at produksjonen av ET-1 og ekspresjon av ET-A- og B-reseptorer kan moduleres av hormoner som østradiol og ANG II. Østradiol demper ET-1-produksjonen, og reduserer ET-1-mediert vasokonstriksjon via en ET-B-reseptormekanisme in vitro. Nedgang i østradiol etter menopause kan således øke vasokonstriktortonen via ET-1 og føre til HTN. ET-1 potenserer også de vasokonstriktoreffekter av ANG II siden de vasokonstriktor- og hypertensive effektene av ANG II forbedres av ET-1-reseptorblokkering. I tillegg stimulerer ANG II syntesen av ET-1 og oppregulerer ET-A- og ET-B-reseptoruttrykk på VSM. ANG II-reseptorantagonisten Losartan reduserer ET-A- og ET-B-reseptoruttrykk og demper de sammentrekkende effektene av ET-1 i en diabetisk rottemodell. Derfor er ET-1 en viktig uavhengig faktor som bidrar til HTN i PMW, men terapeutiske midler rettet mot både ANG II og ET-1 kan ha større effekt gitt deres interaksjoner.

Forskerne foreslår en omfattende vurdering av vaskulær funksjon ved å måle blodstrømsresponser i den kutane sirkulasjonen under perfusjon av ET-1-reseptorantagonister via mikrodialyse, kombinert med mål på intracellulært protein og reseptoruttrykk av endotelceller og hudpunchbiopsier samlet inn fra normotensive og hypertensive. PMW. Etterforskernes sentrale hypotese er at hypertensive PMW har større ET-1-mediert vasokonstriktortone på grunn av økt ET-1-ekspresjon, nedregulering av ET-B-reseptorer på endotelceller og oppregulering av både ET-A- og ET-B-reseptorer på VSM fører til økt vasokonstriksjon og HTN. Etterforskere antar videre at ANG II forverrer økningen i ET-1, og ET-A- og ET-B-reseptoruttrykk som bidrar til overdreven innsnevring med HTN i PMW.