체크포인트 억제제 유도 대장염 및 관절염 -IL-6 차단을 통한 면역조절 및 질병 기전 탐색 (COLAR)
2020년 4월 18일 업데이트: Inna Chen, MD, Herlev Hospital
면역 체크포인트 억제제(ICI)는 잠재적으로 심각하고 치명적인 염증 관련 부작용(irAE)을 유발할 수 있습니다.
설사 및/또는 대장염은 ICI를 복용하는 환자에서 가장 자주 보고되는 irAE 중 하나입니다.
irAE의 기본 면역 메커니즘이 완전히 밝혀지지는 않았지만, 연구에 따르면 Th17 및 Treg 세포, 면역학적 관련 유전자의 발현 증가, 호산구 증가증, 미생물 및 사이토카인이 일부 질병에서 면역 관련 합병증의 병리생리학에 관여할 수 있습니다. 대장염 및 류마티스 증상과 같은 irAE와 유사한
중요한 것은 인터루킨-6(IL-6)이 나이브 CD4+ T 세포의 Th17 세포로의 분화를 촉진하고(17), IL-6 억제는 조절하는 Th1-CD8+ T 세포 하위 집합을 억제하지 않고 변경된 Th17-Treg 축의 균형을 재조정할 수 있다는 것입니다. 항종양 면역.
이러한 발견은 IL-6 차단제를 면역관문 차단제에 의해 유발된 대장염 및 관절염 치료 전략으로 사용할 가능성을 높인다.
연구 개요
상세 설명
세포독성 T-림프구 관련 단백질 4(CTLA-4) 및 프로그램화된 세포사 단백질-1(PD-1)/프로그램화된 세포사 리간드-1(PD-L1) 경로를 표적으로 하는 면역 체크포인트 억제제(ICI)는 잠재적으로 염증을 유발할 수 있습니다. 심각하고 심지어 치명적인 면역 관련 부작용(irAE).
설사 및/또는 대장염은 평균 3회 주입 후에 발생하는 ICI를 복용하는 환자에서 가장 자주 보고되는 irAE 중 하나입니다.
발병률은 항-CTLA-4(23-33%) 또는 항-PD-1(≤19%) 단일 요법을 받는 환자보다 항-CTLA-4/항-PD-1 조합 요법(44%)을 받는 환자에서 더 높습니다. .
임상 시험에서 보고된 가장 흔한 자가면역 및 근골격계 irAE는 관절통 및 관절염으로 대표됩니다.
니볼루맙 요법에 이차적인 관절통 및/또는 염증성 관절염의 발병률은 각각 5%에서 16% 및 5%입니다.
irAE의 기본 면역 메커니즘이 완전히 밝혀지지는 않았지만, 연구에 따르면 Th17 및 Treg 세포, 면역학적 관련 유전자의 발현 증가, 호산구 증가증, 미생물 및 사이토카인이 일부 질병에서 면역 관련 합병증의 병리생리학에 관여할 수 있습니다. 대장염 및 류마티스 증상과 같은 irAE와 유사한
이전 연구에서는 인터루킨-17(IL-17) 생산을 유도하는 Th-17이 염증성 장 질환 및 ICI 유발 대장염을 포함한 많은 면역 질환의 핵심 매개체라고 보고했으며 실험 대장염에서 IL-17 상승이 관찰되었습니다.
중요한 것은 인터루킨-6(IL-6)이 나이브 CD4+ T 세포의 Th17 세포로의 분화를 촉진하고(17), IL-6 억제는 조절하는 Th1-CD8+ T 세포 하위 집합을 억제하지 않고 변경된 Th17-Treg 축의 균형을 재조정할 수 있다는 것입니다. 항종양 면역.
Th17/Treg의 불균형은 면역 매개 부작용의 시작 및 진행을 유발할 수 있습니다.
따라서, 12주까지 IL-17 및 IL-6의 3배 증가가 전격성 대장염의 발병과 함께 이필리무맙 유발성 대장염이 발생한 것으로 추정되는 환자에게서 보고되었습니다.
이러한 발견은 IL-6 차단제를 면역관문 차단제에 의해 유발된 대장염 및 관절염 치료 전략으로 사용할 가능성을 높인다.
연구 유형
중재적
등록 (실제)
20
단계
- 해당 없음
연락처 및 위치
이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.
연구 장소
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Herlev, 덴마크, 2730
- Herlev & Gentofte University Hospital, Denmark
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참여기준
연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.
자격 기준
공부할 수 있는 나이
14년 이상 (성인, 고령자)
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
아니
연구 대상 성별
모두
설명
포함 기준:
- 서명된 동의서
- 피험자는 규제 및 기관 지침에 따라 IEC 승인 서면 동의서에 서명하고 날짜를 기입해야 합니다. 이것은 정상적인 주제 관리의 일부가 아닌 프로토콜 관련 절차를 수행하기 전에 획득해야 합니다.
- 피험자는 예정된 방문, 치료 일정, 실험실 테스트 및 연구의 기타 요구 사항을 준수할 의지와 능력이 있어야 합니다.
- PD-1, PD-L1 및/또는 CTLA-4 억제제로 치료받은 고형암 환자
- PD-1, PD-L1 및/또는 CTLA-4 억제제에 의해 유도된 설사 및/또는 대장염 CTCAE 1등급 및/또는 관절염 CTCAE 1등급
- 18세 이상
- ECOG/WHO 수행 상태(PS) 0-1, 진행 중인 irAE로 인한 PS 2가 허용됨
- 백혈구 수(WBC) ≥ 2 x 10⁹/L 및/또는 절대 호중구 수(ANC) ≥ 1.0 x 10⁹/L
- 혈소판 수 ≥ 50 x 10⁹/L
- 혈청 빌리루빈 ≤ 1.5 x 정상 상한(ULN)
- ASAT/ALAT ≤ 5 x ULN
제외 기준:
- 연구 약물 성분에 대한 알레르기 병력
- 연구 약물 투여 14일 이내에 코르티코스테로이드(> 10 mg 일일 프레드니손 등가물) 또는 기타 면역억제 약물을 사용한 전신 치료를 필요로 하는 상태 및/또는 기타 irAE가 있는 환자는 제외되어야 합니다.
- 경구, 주사 또는 이식 호르몬 피임 방법, 자궁 내 장치 또는 자궁 내 시스템, 콘돔 또는 폐쇄 캡(격막 또는 자궁경부/볼트)과 같은 효과적인 피임 방법을 사용하지 않으려는 가임 여성 또는 가임 남성 캡) 살정제 거품, 젤, 필름, 크림, 좌약, 남성 불임 또는 연구 기간 내내 그리고 연구 약물 요법 후 최소 3개월 동안 진정한 금욕.
공부 계획
이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 실험적
Tocilizumab 8mg/kg은 4주마다(Q4W) 60분에 걸쳐 IV 주입으로 제공됩니다.
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증상이 악화되면 프레드니솔론을 투여합니다.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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NCI CTCAE v5.0을 사용한 최소 1등급 향상 비율
기간: 2 개월
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치료 시작 8주 이내에 고형암 환자에서 관문 억제제에 의해 유발된 설사 및/또는 대장염 및/또는 관절염에 대한 tocilizumab에 의한 IL-6 억제의 임상적 이점
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2 개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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CTCAE v4.0으로 평가한 치료 관련 부작용이 있는 참가자 수
기간: 6 개월
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부작용 요약 및 임상 실험실 평가에 의해 평가된 치료 요법의 안전성 및 내약성
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6 개월
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NCI CTCAE v5.0을 사용하여 프레드니솔론 없이 최소 1등급 개선 비율
기간: 2 개월
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치료 시작 8주 이내에 코르티코스테로이드가 없는 고형암 환자에서 관문 억제제에 의해 유발된 설사 및/또는 대장염 및/또는 관절염에 대한 토실리주맙에 의한 IL-6 억제의 임상적 이점
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2 개월
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지속적인 글루코코르티코이드 없는 관해율
기간: 6 개월
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장기간 지속된 글루코코르티코이드 없는 관해
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6 개월
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기타 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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바이오마커
기간: 6 개월
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IL-6, IL-8, IL-17, CD4+ 및 CD 8+ T 세포, Treg, Th17 T 세포, ANA RF, 항-CCP, CRP, WBC, ANC, CD163 및 암 및 염증(Olink 어레이), 미생물총의 배설물 구성, 생검이 가능한 경우 결장의 이미징 변화 및 염증 변화.
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6 개월
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공동 작업자 및 조사자
여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.
스폰서
간행물 및 유용한 링크
연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.
연구 기록 날짜
이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
2019년 1월 1일
기본 완료 (실제)
2020년 1월 28일
연구 완료 (실제)
2020년 1월 28일
연구 등록 날짜
최초 제출
2018년 7월 1일
QC 기준을 충족하는 최초 제출
2018년 7월 24일
처음 게시됨 (실제)
2018년 7월 26일
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
2020년 4월 21일
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
2020년 4월 18일
마지막으로 확인됨
2020년 4월 1일
추가 정보
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