Colite et arthrite induites par un inhibiteur de point de contrôle - Immunomodulation avec blocage de l'IL-6 et exploration des mécanismes de la maladie (COLAR)

Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICI) ciblant la protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4) et la voie de la protéine de mort cellulaire programmée-1 (PD-1)/ligand de mort cellulaire programmée-1 (PD-L1) pourraient induire une inflammation potentiellement événements indésirables graves, voire mortels, liés au système immunitaire (EIir). La diarrhée et/ou la colite sont parmi les EIir les plus fréquemment rapportés chez les patients prenant des ICI, survenant après une moyenne de trois perfusions. L'incidence est plus élevée chez les patients prenant un traitement combiné anti-CTLA-4/anti-PD-1 (44 %) que chez ceux recevant un anti-CTLA-4 (23-33 %) ou un anti-PD-1 (≤ 19 %) en monothérapie. . Les EIr auto-immuns et musculo-squelettiques les plus courants rapportés dans les essais cliniques sont représentés par l'arthralgie et l'arthrite. L'incidence des arthralgies et/ou des arthrites inflammatoires secondaires au traitement par nivolumab varie de 5 % à 16 % et 5 %, respectivement. Bien que les mécanismes immunitaires sous-jacents aux EIr n'aient pas été entièrement élucidés, des études suggèrent que les cellules Th17 et Tregs, l'augmentation de l'expression de gènes liés au système immunologique, l'éosinophilie, le microbiome entre autres et les cytokines pourraient être impliqués dans la physiopathologie des complications liées au système immunitaire dans certaines maladies. qui ressemblent à des EIir, comme la colite et les manifestations rhumatismales. Des études antérieures rapportent Th-17, qui stimule la production d'interleukine-17 (IL-17), en tant que médiateur clé de nombreuses maladies immunitaires, y compris les maladies inflammatoires de l'intestin et la colite induite par les ICI, et des élévations d'IL-17 ont été observées dans la colite expérimentale. Fait important, l'interleukine-6 ​​(IL-6) favorise la différenciation des lymphocytes T CD4+ naïfs en cellules Th17 (17), et l'inhibition de l'IL-6 peut rééquilibrer l'axe Th17-Treg altéré sans inhiber les sous-ensembles de lymphocytes T Th1-CD8+ qui régissent immunité antitumorale. Un déséquilibre Th17/Treg peut provoquer l'apparition et la progression d'effets secondaires à médiation immunitaire. Ainsi, une multiplication par 3 de l'IL-17 et de l'IL-6 à la semaine 12, concomitante au développement d'une colite fulminante, a été rapportée chez un patient qui a développé une colite présumée induite par l'ipilimumab. Ces découvertes soulèvent la possibilité d'utiliser le blocage de l'IL-6 comme stratégie de traitement de la colite et de l'arthrite induites par le blocage du point de contrôle immunitaire.