Colitis y artritis inducidas por inhibidores de puntos de control: inmunomodulación con bloqueo de IL-6 y exploración de los mecanismos de la enfermedad (COLAR)

Los inhibidores del punto de control inmunitario (ICI) dirigidos a la proteína 4 asociada a los linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) y la vía de la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1)/ligando de muerte celular programada 1 (PD-L1) podrían inducir inflamación potencialmente Eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario (irAE) graves e incluso letales. La diarrea y/o la colitis son algunos de los irAE informados con mayor frecuencia en pacientes que toman ICI, y ocurren después de un promedio de tres infusiones. La incidencia es mayor entre los pacientes que toman una combinación de anti-CTLA-4/anti-PD-1 (44 %) que entre los que reciben monoterapia con anti-CTLA-4 (23-33 %) o anti-PD-1 (≤19 %). . Los irAE autoinmunes y musculoesqueléticos más comunes informados en los ensayos clínicos están representados por artralgia y artritis. La incidencia de artralgia y/o artritis inflamatoria secundaria al tratamiento con nivolumab oscila entre el 5 % y el 16 % y el 5 %, respectivamente. Aunque los mecanismos inmunitarios subyacentes a los irAE no se han dilucidado por completo, los estudios sugieren que las células Th17 y Tregs, el aumento de la expresión de genes relacionados con el sistema inmunitario, la eosinofilia, el microbioma, entre otros, y las citocinas pueden estar implicados en la fisiopatología de las complicaciones relacionadas con el sistema inmunitario en algunas enfermedades. que se asemejan a irAE, como colitis y manifestaciones reumáticas. Estudios anteriores informan que Th-17, que impulsa la producción de interleucina-17 (IL-17), es un mediador clave de muchas enfermedades inmunitarias, incluida la enfermedad inflamatoria intestinal y la colitis inducida por ICI, y se han observado elevaciones de IL-17 en la colitis experimental. Es importante destacar que la interleucina-6 (IL-6) promueve la diferenciación de células T CD4+ vírgenes en células Th17 (17), y la inhibición de IL-6 puede reequilibrar el eje Th17-Treg alterado sin inhibir los subconjuntos de células T Th1-CD8+ que gobiernan inmunidad antitumoral. Un desequilibrio de Th17/Treg puede causar la aparición y progresión de efectos secundarios inmunomediados. Por lo tanto, se informó un aumento de 3 veces de IL-17 e IL-6 en la semana 12, concomitante con el desarrollo de colitis fulminante en un paciente que desarrolló presunta colitis inducida por ipilimumab. Estos hallazgos plantean la posibilidad de utilizar el bloqueo de IL-6 como estrategia para tratar la colitis y la artritis inducidas por el bloqueo del punto de control inmunitario.