Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Door Checkpoint-remmer geïnduceerde colitis en artritis - Immunomodulatie met IL-6-blokkade en onderzoek naar ziektemechanismen (COLAR)

18 april 2020 bijgewerkt door: Inna Chen, MD, Herlev Hospital
Immuuncontrolepuntremmers (ICI) kunnen inflammatoire potentieel ernstige en zelfs dodelijke immuungerelateerde bijwerkingen (irAE's) veroorzaken. Diarree en/of colitis zijn een van de meest gemelde irAE's bij patiënten die ICI gebruiken. Hoewel de immuunmechanismen die ten grondslag liggen aan irAE's niet volledig zijn opgehelderd, suggereren studies dat Th17- en Tregs-cellen, verhoogde expressie van immunologisch gerelateerde genen, eosinofilie, microbioom onder andere en cytokines mogelijk betrokken zijn bij de pathofysiologie van immuungerelateerde complicaties bij sommige ziekten die lijken op irAE's, zoals colitis en reumatische manifestaties. Belangrijk is dat interleukine-6 ​​(IL-6) de differentiatie van naïeve CD4+ T-cellen in Th17-cellen bevordert (17), en IL-6-remming kan de gewijzigde Th17-Treg-as opnieuw in evenwicht brengen zonder de Th1-CD8+ T-celsubsets te remmen die regeren antitumorale immuniteit. Deze bevindingen verhogen de mogelijkheid om IL-6-blokkade te gebruiken als een strategie voor de behandeling van colitis en artritis veroorzaakt door immuuncontrolepuntblokkade.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Immuuncontrolepuntremmers (ICI) gericht op cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd eiwit 4 (CTLA-4) en de geprogrammeerde celdood eiwit-1 (PD-1)/geprogrammeerde celdood ligand-1 (PD-L1) route kunnen mogelijk ontstekingen veroorzaken ernstige en zelfs dodelijke immuungerelateerde bijwerkingen (irAE's). Diarree en/of colitis zijn een van de meest gemelde irAE's bij patiënten die ICI gebruiken en treden op na gemiddeld drie infusies. De incidentie is hoger bij patiënten die een combinatietherapie met anti-CTLA-4/anti-PD-1 gebruiken (44%) dan bij patiënten die monotherapie met anti-CTLA-4 (23-33%) of anti-PD-1 (≤19%) krijgen . De meest voorkomende auto-immuun- en musculoskeletale irAE's die in klinische onderzoeken zijn gemeld, zijn artralgie en artritis. De incidentie van artralgie en/of inflammatoire artritis secundair aan de behandeling met nivolumab varieert van respectievelijk 5% tot 16% en 5%. Hoewel de immuunmechanismen die ten grondslag liggen aan irAE's niet volledig zijn opgehelderd, suggereren studies dat Th17- en Tregs-cellen, verhoogde expressie van immunologisch gerelateerde genen, eosinofilie, microbioom onder andere en cytokines mogelijk betrokken zijn bij de pathofysiologie van immuungerelateerde complicaties bij sommige ziekten die lijken op irAE's, zoals colitis en reumatische manifestaties. Eerdere studies melden Th-17, dat de productie van interleukine-17 (IL-17) aandrijft, als een belangrijke bemiddelaar van vele immuunziekten, waaronder inflammatoire darmaandoeningen en ICI-geïnduceerde colitis, en IL-17-verhogingen zijn waargenomen bij experimentele colitis. Belangrijk is dat interleukine-6 ​​(IL-6) de differentiatie van naïeve CD4+ T-cellen in Th17-cellen bevordert (17), en IL-6-remming kan de gewijzigde Th17-Treg-as opnieuw in evenwicht brengen zonder de Th1-CD8+ T-celsubsets te remmen die regeren antitumorale immuniteit. Een disbalans van Th17/Treg kan het ontstaan ​​en de progressie van immuungemedieerde bijwerkingen veroorzaken. Zo is een drievoudige toename van IL-17 en IL-6 tegen week 12, gelijktijdig met de ontwikkeling van fulminante colitis, gemeld bij een patiënt die vermoedelijk door ipilimumab geïnduceerde colitis ontwikkelde. Deze bevindingen verhogen de mogelijkheid om IL-6-blokkade te gebruiken als een strategie voor de behandeling van colitis en artritis veroorzaakt door immuuncontrolepuntblokkade.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

20

Fase

  • Niet toepasbaar

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Denemarken
      • Herlev, Denemarken, 2730
        • Herlev & Gentofte University Hospital, Denmark

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

14 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Ondertekende geïnformeerde toestemming
  • Proefpersonen moeten een door de IEC goedgekeurd schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier hebben ondertekend en gedateerd in overeenstemming met regelgevende en institutionele richtlijnen. Dit moet worden verkregen voordat protocolgerelateerde procedures worden uitgevoerd die geen deel uitmaken van de normale zorg voor proefpersonen
  • Proefpersonen moeten bereid en in staat zijn om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelingsschema's, laboratoriumtests en andere vereisten van het onderzoek
  • Patiënten met solide tumoren behandeld met PD-1-, PD-L1- en/of CTLA-4-remmers
  • Diarree en/of colitis CTCAE graad ˃ 1 en/of artritis CTCAE graad ˃ 1 geïnduceerd door PD-1-, PD-L1- en/of CTLA-4-remmers
  • Leeftijd 18 jaar en ouder
  • ECOG/WHO Performance Status (PS) 0-1, PS van 2 vanwege aanhoudende irAE's is toegestaan
  • Aantal witte bloedcellen (WBC) ≥ 2 x 10⁹/L en/of absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,0 x 10⁹/L
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 50 x 10⁹/L
  • Serumbilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)
  • ASAT/ALAT ≤ 5 x ULN

Uitsluitingscriteria:

  • Geschiedenis van allergie voor de component van het studiegeneesmiddel
  • Patiënten moeten worden uitgesloten als ze een aandoening en/of andere irAE's hebben die een systemische behandeling met corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressieve medicatie vereisen binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd of mannen in de vruchtbare leeftijd die niet bereid zijn een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken, zoals orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden, spiraaltje of intra-uterien systeem, condoom of afsluitkapje (diafragma of cervicaal/gewelfdop) caps) met zaaddodend schuim, gel, film, crème, zetpil, mannelijke sterilisatie of echte onthouding gedurende de studie en gedurende minimaal 3 maanden na de studiemedicatie.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: NVT
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Experimenteel
Tocilizumab 8 mg/kg moet elke 4 weken worden toegediend als een intraveneus infuus gedurende 60 minuten (Q4W).
Geneesmiddel: Tocilizumab (RoACTEMRA®)
Prednisolon zal worden gegeven in geval van verergering van de symptomen
Andere namen:
  • Prednisolon

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Percentage van ten minste één cijferverbetering met behulp van de NCI CTCAE v5.0
Tijdsspanne: 2 maanden
Klinisch voordeel van IL-6-remming door tocilizumab bij diarree en/of colitis en/of artritis geïnduceerd door checkpoint-remmers bij patiënten met solide tumoren binnen 8 weken na start van de behandeling
2 maanden

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Aantal deelnemers met behandelingsgerelateerde bijwerkingen zoals beoordeeld door CTCAE v4.0
Tijdsspanne: 6 maanden
Veiligheid en verdraagbaarheid van de behandelingsregimes beoordeeld door een samenvatting van bijwerkingen en klinische laboratoriumbeoordelingen
6 maanden
Percentage verbetering van ten minste één graad zonder prednisolon met behulp van de NCI CTCAE v5.0
Tijdsspanne: 2 maanden
Klinisch voordeel van IL-6-remming door tocilizumab bij diarree en/of colitis en/of artritis geïnduceerd door checkpoint-remmers bij patiënten met solide tumoren zonder corticosteroïden binnen 8 weken na start van de behandeling
2 maanden
Percentage aanhoudende glucocorticoïdvrije remissie
Tijdsspanne: 6 maanden
Langdurige aanhoudende glucocorticoïde-vrije remissie
6 maanden

Andere uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Biomarkers
Tijdsspanne: 6 maanden
IL-6, IL-8, IL-17, CD4+ en CD 8+ T-cellen, Tregs, Th17 T-cellen, ANA RF, anti-CCP, CRP, WBC, ANC, CD163 en een profiel van 90 eiwitten geassocieerd met kanker en ontsteking (Olink-array), fecale samenstelling van de microflora, beeldvormingsveranderingen en ontstekingsveranderingen in de dikke darm als er biopsieën beschikbaar zijn.
6 maanden

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Herlev Hospital

Medewerkers

Bristol-Myers Squibb

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

1 januari 2019

Primaire voltooiing (Werkelijk)

28 januari 2020

Studie voltooiing (Werkelijk)

28 januari 2020

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

1 juli 2018

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

24 juli 2018

Eerst geplaatst (Werkelijk)

26 juli 2018

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

21 april 2020

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

18 april 2020

Laatst geverifieerd

1 april 2020

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • AA 1820

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren