Tämä sivu käännettiin automaattisesti, eikä käännösten tarkkuutta voida taata. Katso englanninkielinen versio lähdetekstiä varten.

Tarkistuspisteen estäjien aiheuttama paksusuolentulehdus ja niveltulehdus - Immunomodulaatio IL-6:lla ja sairausmekanismien tutkiminen (COLAR)

lauantai 18. huhtikuuta 2020 päivittänyt: Inna Chen, MD, Herlev Hospital
Immuunitarkistuspisteen estäjät (ICI) voivat aiheuttaa tulehduksellisia, mahdollisesti vakavia ja jopa tappavia immuunijärjestelmään liittyviä haittavaikutuksia (irAE). Ripuli ja/tai paksusuolentulehdus ovat yksi yleisimmin raportoiduista irAE-oireista ICI:tä käyttävillä potilailla. Vaikka irAE:n taustalla olevia immuunimekanismeja ei ole täysin selvitetty, tutkimukset viittaavat siihen, että Th17- ja Tregs-solut, immunologisesti läheisten geenien ilmentymisen lisääntyminen, eosinofilia, mikrobiomi mm. ja sytokiinit voivat olla osallisena joidenkin sairauksien immuunikomplikaatioiden patofysiologiassa. jotka muistuttavat irAE-oireita, kuten paksusuolitulehdus ja reumaattiset ilmenemismuodot. Tärkeää on, että interleukiini-6 (IL-6) edistää naiivien CD4+ T-solujen erilaistumista Th17-soluiksi (17), ja IL-6:n esto voi tasapainottaa muuttunutta Th17-Treg-akselia estämättä Th1-CD8+ T-solujen alaryhmiä, jotka hallitsevat. kasvainten vastainen immuniteetti. Nämä havainnot antavat mahdollisuuden käyttää IL-6-salpausta strategiana immuunitarkistuspisteen salpauksen aiheuttaman paksusuolentulehduksen ja niveltulehduksen hoidossa.

Tutkimuksen yleiskatsaus

Tila

Valmis

Ehdot

Interventio / Hoito

Yksityiskohtainen kuvaus

Sytotoksiseen T-lymfosyyttiin liittyvään proteiiniin 4 (CTLA-4) ja ohjelmoituun solukuoleman proteiini-1:een (PD-1)/ohjelmoituun solukuoleman ligandi-1:een (PD-L1) kohdistavat immuunitarkistuspisteen estäjät (ICI) voivat aiheuttaa tulehduksia mahdollisesti vakavat ja jopa tappavat immuunipuolustukseen liittyvät haittatapahtumat (irAE). Ripuli ja/tai paksusuolentulehdus ovat yksi yleisimmin raportoiduista irAE-oireista ICI:tä saavilla potilailla, ja niitä esiintyy keskimäärin kolmen infuusion jälkeen. Ilmaantuvuus on suurempi potilailla, jotka saavat anti-CTLA-4/anti-PD-1-yhdistelmähoitoa (44 %) kuin niillä, jotka saavat monoterapiaa anti-CTLA-4 (23-33 %) tai anti-PD-1 (≤19 %). . Yleisimmät kliinisissä tutkimuksissa raportoidut autoimmuuni- ja tuki- ja liikuntaelimistön irAE:t ovat nivelkipu ja niveltulehdus. Nivolumabihoidon aiheuttaman nivelkivun ja/tai tulehduksellisen niveltulehduksen ilmaantuvuus vaihtelee 5–16 % ja 5 %. Vaikka irAE:n taustalla olevia immuunimekanismeja ei ole täysin selvitetty, tutkimukset viittaavat siihen, että Th17- ja Tregs-solut, immunologisesti läheisten geenien ilmentymisen lisääntyminen, eosinofilia, mikrobiomi mm. ja sytokiinit voivat olla osallisena joidenkin sairauksien immuunikomplikaatioiden patofysiologiassa. jotka muistuttavat irAE-oireita, kuten paksusuolitulehdus ja reumaattiset ilmenemismuodot. Aiemmat tutkimukset raportoivat Th-17:n, joka ohjaa interleukiini-17:n (IL-17) tuotantoa, keskeisenä välittäjänä monissa immuunisairauksissa, mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus ja ICI:n aiheuttama paksusuolentulehdus, ja IL-17:n nousua on havaittu kokeellisessa paksusuolentulehduksessa. Tärkeää on, että interleukiini-6 (IL-6) edistää naiivien CD4+ T-solujen erilaistumista Th17-soluiksi (17), ja IL-6:n esto voi tasapainottaa muuttunutta Th17-Treg-akselia estämättä Th1-CD8+ T-solujen alaryhmiä, jotka hallitsevat. kasvainten vastainen immuniteetti. Th17/Treg-tasapainon epätasapaino voi aiheuttaa immuunivälitteisten sivuvaikutusten ilmaantumista ja etenemistä. Siten IL-17:n ja IL-6:n kolminkertaista nousua viikkoon 12 mennessä, samanaikaisesti fulminantin paksusuolitulehduksen kehittymisen kanssa, on raportoitu potilaalla, jolle kehittyi oletettu ipilimumabin aiheuttama koliitti. Nämä havainnot antavat mahdollisuuden käyttää IL-6-salpausta strategiana immuunitarkistuspisteen salpauksen aiheuttaman paksusuolentulehduksen ja niveltulehduksen hoidossa.

Opintotyyppi

Interventio

Ilmoittautuminen (Todellinen)

20

Vaihe

  • Ei sovellettavissa

Yhteystiedot ja paikat

Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.

Opiskelupaikat

  • Tanska
      • Herlev, Tanska, 2730
        • Herlev & Gentofte University Hospital, Denmark

Osallistumiskriteerit

Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.

Kelpoisuusvaatimukset

Opintokelpoiset iät

14 vuotta ja vanhemmat (Aikuinen, Vanhempi Aikuinen)

Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia

Ei

Sukupuolet, jotka voivat opiskella

Kaikki

Kuvaus

Sisällyttämiskriteerit:

  • Allekirjoitettu tietoinen suostumus
  • Tutkittavien on oltava allekirjoittaneet ja päivätty IEC:n hyväksymä kirjallinen tietoinen suostumuslomake säädösten ja instituutioiden ohjeiden mukaisesti. Tämä on hankittava ennen sellaisten protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista, jotka eivät ole osa normaalia hoitoa
  • Tutkittavien on oltava halukkaita ja kyettävä noudattamaan suunniteltuja käyntejä, hoitoaikataulua, laboratoriotestejä ja muita tutkimuksen vaatimuksia
  • Potilaat, joilla on kiinteitä kasvaimia ja joita hoidetaan PD-1-, PD-L1- ja/tai CTLA-4-estäjillä
  • PD-1-, PD-L1- ja/tai CTLA-4-estäjien aiheuttama ripuli ja/tai paksusuolentulehdus CTCAE-asteen ˃1 ja/tai CTCAE-asteen ˃1-niveltulehdus
  • Ikä 18 vuotta ja vanhempi
  • ECOG/WHO Performance Status (PS) 0-1, PS of 2 jatkuvan irAE:n vuoksi sallittu
  • Valkosolujen määrä (WBC) ≥ 2 x 10⁹/l ja/tai absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,0 x 10⁹/l
  • Verihiutalemäärä ≥ 50 x 10⁹/L
  • Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN)
  • ASAT/ALAT ≤ 5 x ULN

Poissulkemiskriteerit:

  • Tutkimuslääkekomponentin allergiahistoria
  • Potilaat tulee sulkea pois, jos heillä on sairaus ja/tai muita irAE-oireita, jotka vaativat systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg päivittäisiä prednisonia ekvivalentteja) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen antamisesta.
  • Hedelmällisessä iässä olevat naiset tai lisääntymiskykyiset miehet, jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää, kuten oraalista, injektoitua tai implantoitua hormonaalista ehkäisymenetelmää, kohdunsisäistä laitetta tai kohdunsisäistä järjestelmää, kondomia tai okklusiivista korkkia (kalvo tai kohdunkaula/holvi) caps) siittiöitä tappavalla vaahdolla, geelillä, kalvolla, voideella, peräpuikolla, miehen sterilisaatiolla tai todellisella pidättymisellä koko tutkimuksen ajan ja vähintään 3 kuukauden ajan tutkimuslääkehoidon jälkeen.

Opintosuunnitelma

Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.

Miten tutkimus on suunniteltu?

Suunnittelun yksityiskohdat

  • Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
  • Jako: Ei käytössä
  • Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
  • Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)

Aseet ja interventiot

Osallistujaryhmä / Arm
Interventio / Hoito
Kokeellinen: Kokeellinen
Tosilitsumabia 8 mg/kg annetaan IV-infuusiona 60 minuutin aikana joka 4. viikko (Q4W).
Lääke: Tosilitsumabi (RoACTEMRA®)
Prednisolonia annetaan, jos oireet pahenevat
Muut nimet:
  • Prednisoloni

Mitä tutkimuksessa mitataan?

Ensisijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Vähintään yhden arvosanan parannusnopeus NCI CTCAE v5.0:lla
Aikaikkuna: 2 kuukautta
Tosilitsumabin aiheuttaman IL-6:n estämisen kliininen hyöty tarkastuspisteestäjien aiheuttamaan ripuliin ja/tai paksusuolentulehdukseen ja/tai niveltulehdukseen potilailla, joilla on kiinteä kasvain 8 viikon sisällä hoidon aloittamisesta
2 kuukautta

Toissijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Niiden osallistujien määrä, joilla oli hoitoon liittyviä haittavaikutuksia CTCAE v4.0:n arvioituna
Aikaikkuna: 6 kuukautta
Hoito-ohjelmien turvallisuus ja siedettävyys arvioituna haittatapahtumien yhteenvedolla ja kliinisillä laboratorioarvioilla
6 kuukautta
Vähintään yhden asteen parannus ilman prednisolonia käyttämällä NCI CTCAE v5.0:aa
Aikaikkuna: 2 kuukautta
Tosilitsumabin aiheuttaman IL-6:n eston kliininen hyöty ripuliin ja/tai paksusuolentulehdukseen ja/tai niveltulehdukseen, jonka tarkistuspisteestäjät aiheuttavat potilailla, joilla on kiinteitä kasvaimia ilman kortikosteroideja 8 viikon sisällä hoidon aloittamisesta
2 kuukautta
Jatkuvan glukokortikoidittoman remission nopeus
Aikaikkuna: 6 kuukautta
Pitkittynyt jatkuva glukokortikoiditon remissio
6 kuukautta

Muut tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Biomarkkerit
Aikaikkuna: 6 kuukautta
IL-6, IL-8, IL-17, CD4+ ja CD 8+ T-solut, Tregit, Th17 T-solut, ANA RF, anti-CCP, CRP, WBC, ANC, CD163 ja 90 syöpään ja syöpään liittyvän proteiinin profiili tulehdus (Olink array), mikroflooran ulosteen koostumus, kuvantamismuutokset ja tulehdusmuutokset paksusuolessa, jos biopsiat ovat saatavilla.
6 kuukautta

Yhteistyökumppanit ja tutkijat

Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.

Sponsori

Herlev Hospital

Yhteistyökumppanit

Bristol-Myers Squibb

Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä

Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.

Yleiset julkaisut

Opintojen ennätyspäivät

Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan ​​julkisella verkkosivustolla.

Opi tärkeimmät päivämäärät

Opiskelun aloitus (Todellinen)

Tiistai 1. tammikuuta 2019

Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)

Tiistai 28. tammikuuta 2020

Opintojen valmistuminen (Todellinen)

Tiistai 28. tammikuuta 2020

Opintoihin ilmoittautumispäivät

Ensimmäinen lähetetty

Sunnuntai 1. heinäkuuta 2018

Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit

Tiistai 24. heinäkuuta 2018

Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)

Torstai 26. heinäkuuta 2018

Tutkimustietojen päivitykset

Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)

Tiistai 21. huhtikuuta 2020

Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit

Lauantai 18. huhtikuuta 2020

Viimeksi vahvistettu

Keskiviikko 1. huhtikuuta 2020

Lisää tietoa

Tähän tutkimukseen liittyvät termit

Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja

Muut tutkimustunnusnumerot

  • AA 1820

Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat

Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta

Ei

Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta

Ei

Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote

Ei

Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .

Tilaa