Checkpoint-Inhibitor-induzierte Colitis und Arthritis – Immunmodulation mit IL-6-Blockade und Erforschung von Krankheitsmechanismen (COLAR)

Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI), die auf das zytotoxische T-Lymphozyten-assoziierte Protein 4 (CTLA-4) und den Signalweg des programmierten Zelltodproteins 1 (PD-1)/des programmierten Zelltodliganden 1 (PD-L1) abzielen, können möglicherweise Entzündungen auslösen schwerwiegende und sogar tödliche immunbezogene unerwünschte Ereignisse (irAEs). Durchfall und/oder Kolitis gehören zu den am häufigsten berichteten irAEs bei Patienten, die ICI einnehmen, und treten durchschnittlich nach drei Infusionen auf. Die Inzidenz ist bei Patienten, die eine Anti-CTLA-4/Anti-PD-1-Kombinationstherapie erhalten (44 %), höher als bei Patienten, die eine Anti-CTLA-4- (23-33 %) oder eine Anti-PD-1-Monotherapie (≤ 19 %) erhalten . Die am häufigsten in klinischen Studien berichteten autoimmunen und muskuloskelettalen irAEs sind Arthralgie und Arthritis. Die Inzidenz von Arthralgie und/oder entzündlicher Arthritis als Folge einer Nivolumab-Therapie reicht von 5 % bis 16 % bzw. 5 %. Obwohl die irAE zugrunde liegenden Immunmechanismen noch nicht vollständig aufgeklärt sind, deuten Studien darauf hin, dass Th17- und Tregs-Zellen, eine erhöhte Expression immunologisch verwandter Gene, Eosinophilie, unter anderem Mikrobiom und Zytokine an der Pathophysiologie immunbezogener Komplikationen bei einigen Krankheiten beteiligt sein können die irAEs ähneln, wie Colitis und rheumatische Manifestationen. Frühere Studien berichten von Th-17, das die Produktion von Interleukin-17 (IL-17) antreibt, als Schlüsselmediator vieler Immunerkrankungen, einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen und ICI-induzierter Kolitis, und IL-17-Erhöhungen wurden bei experimenteller Kolitis beobachtet. Wichtig ist, dass Interleukin-6 (IL-6) die Differenzierung von naiven CD4+-T-Zellen zu Th17-Zellen fördert (17), und die IL-6-Hemmung kann die veränderte Th17-Treg-Achse wieder ins Gleichgewicht bringen, ohne die regierenden Th1-CD8+-T-Zell-Untergruppen zu hemmen Antitumor-Immunität. Ein Ungleichgewicht von Th17/Treg kann den Beginn und das Fortschreiten von immunvermittelten Nebenwirkungen verursachen. So wurde ein 3-facher Anstieg von IL-17 und IL-6 bis Woche 12, gleichzeitig mit der Entwicklung einer fulminanten Kolitis, bei einem Patienten berichtet, der vermutlich eine Ipilimumab-induzierte Kolitis entwickelte. Diese Befunde eröffnen die Möglichkeit, die IL-6-Blockade als Strategie zur Behandlung von Colitis und Arthritis einzusetzen, die durch Immun-Checkpoint-Blockade induziert werden.