检查点抑制剂诱导的结肠炎和关节炎 - IL-6 阻断的免疫调节和疾病机制的探索 (COLAR)

靶向细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4) 和程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1)/程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1) 通路的免疫检查点抑制剂 (ICI) 可能诱发炎症严重甚至致命的免疫相关不良事件 (irAE)。 腹泻和/或结肠炎是服用 ICI 的患者中最常报告的 irAE，平均在输注 3 次后发生。 接受抗 CTLA-4/抗 PD-1 联合治疗的患者 (44%) 的发生率高于接受抗 CTLA-4 (23-33%) 或抗 PD-1 (≤19%) 单一治疗的患者. 临床试验中报告的最常见的自身免疫和肌肉骨骼 irAE 以关节痛和关节炎为代表。 nivolumab 治疗继发的关节痛和/或炎性关节炎的发生率分别为 5% 至 16% 和 5%。 尽管 irAE 的免疫机制尚未完全阐明，但研究表明，Th17 和 Tregs 细胞、免疫相关基因表达的增加、嗜酸性粒细胞增多、微生物组等和细胞因子可能参与某些疾病免疫相关并发症的病理生理学类似于 irAE，例如结肠炎和风湿病表现。 先前的研究报告了 Th-17，它驱动白细胞介素 17 (IL-17) 的产生，是许多免疫疾病的关键介质，包括炎症性肠病和 ICI 诱导的结肠炎，并且在实验性结肠炎中观察到 IL-17 升高。 重要的是，白细胞介素 6 (IL-6) 促进幼稚 CD4+ T 细胞分化为 Th17 细胞 (17)，IL-6 抑制可能会重新平衡改变的 Th17-Treg 轴，而不抑制控制的 Th1-CD8+ T 细胞亚群抗肿瘤免疫。 Th17/Treg 的失衡可能导致免疫介导的副作用的发生和进展。 因此，据报道，到第 12 周，IL-17 和 IL-6 增加了 3 倍，伴随着暴发性结肠炎的发展，已在一名患者中报道，该患者发生了假定的 ipilimumab 诱导的结肠炎。 这些发现提高了使用 IL-6 阻断作为治疗由免疫检查点阻断引起的结肠炎和关节炎的策略的可能性。