Checkpoint-hemmer-indusert kolitt og leddgikt -Immunomodulering med IL-6-blokade og utforskning av sykdomsmekanismer (COLAR)

Immunkontrollpunkthemmere (ICI) rettet mot cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert protein 4 (CTLA-4) og den programmerte celledødsprotein-1 (PD-1)/programmert celledødsligand-1 (PD-L1)-vei kan indusere inflammatorisk potensielt alvorlige og til og med dødelige immunrelaterte bivirkninger (irAE). Diaré og/eller kolitt er en av de hyppigst rapporterte irAEs hos pasienter som tar ICI, som oppstår etter gjennomsnittlig tre infusjoner. Forekomsten er høyere blant pasienter som tar kombinasjonsbehandling med anti-CTLA-4/anti-PD-1 (44 %) enn de som får anti-CTLA-4 (23-33 %) eller anti-PD-1 (≤19 %) monoterapi . De vanligste autoimmune og muskuloskeletale irAE-ene rapportert i kliniske studier er representert av artralgi og leddgikt. Forekomsten av artralgi og/eller inflammatorisk artritt sekundært til nivolumabbehandling varierer fra henholdsvis 5 % til 16 % og 5 %. Selv om immunmekanismene som ligger til grunn for irAE-er ikke har blitt fullstendig belyst, tyder studier på at Th17- og Tregs-celler, økning i ekspresjon av immunologisk relaterte gener, eosinofili, mikrobiom blant andre og cytokiner kan være involvert i patofysiologien til immunrelaterte komplikasjoner i noen sykdommer som ligner irAEs, som kolitt og revmatiske manifestasjoner. Tidligere studier rapporterer Th-17, som driver produksjonen av interleukin-17 (IL-17), som en nøkkelmediator for mange immunsykdommer, inkludert inflammatorisk tarmsykdom og ICI-indusert kolitt, og IL-17-økninger har blitt observert ved eksperimentell kolitt. Det er viktig at interleukin-6 (IL-6) fremmer differensieringen av naive CD4+ T-celler til Th17-celler (17), og IL-6-hemming kan rebalansere den endrede Th17-Treg-aksen uten å hemme Th1-CD8+ T-celleundergruppene som styrer antitumor immunitet. En ubalanse av Th17/Treg kan forårsake utbrudd og progresjon av immunmedierte bivirkninger. Det er således rapportert en 3-dobling av IL-17 og IL-6 innen uke 12, samtidig med utvikling av fulminant kolitt hos en pasient som utviklet antatt ipilimumab-indusert kolitt. Disse funnene øker muligheten for å bruke IL-6-blokkering som en strategi for behandling av kolitt og leddgikt indusert av immunkontrollpunktblokade.